Ефикасност на пароксетин кај не-психотични депресивни нарушувања поврзани со анксиозно растројство
Апстракт
Клиничка психијатриска болница „Ал. Обрегија „Букурешт
Последната деценија на дваесеттиот век го означи, како значајна фаза на психофармаколошката револуција, „бум“ на инхибитори на повторното навлегување на серотонин (SSRI): флуоксетин, флувоксамин, циталопрам, сертралин и пароксетин. Исак М. (1999) во неодамна објавената статија за преглед забележува дека во моментов постои тренд кон проширување на терапевтските индикации за ССРИ како третман од прва линија не само за депресија, туку и за нарушувања на анксиозноста, или и двете во важна соматска коморбидитет како исхемична срцева болест. На пример, неодамна беше нагласена корисноста на пароксетинот во социјалната фобија.
ДеВане Ц.Л. (1999) извршува компаративна анализа на петте SSRI лекови од фармакодинамичка и фармакокинетичка перспектива. Всушност, на фармакодинамско ниво, овие производи се крајно слични, поради што имаат идентични индикации. Разликите се јавуваат на фармакокинетичко ниво и тие мора да бидат познати на лекарот што препишува, со цел да се прилагоди рецептот на особеностите на неговиот пациент.
Бидејќи нашата студија се однесува на пароксетин, дозволете ни накратко да ги испитаме, во светло на меѓународно признати научни податоци, главните фармаколошки карактеристики на пароксетинот.
Пароксетин е дериват на пиперидин со молекуларна тежина од 329. Содржи флуорофенил група. Флуорот се наоѓа во хемиската формула на сите SSRI, освен сертралин, кој содржи хлор. Неговата хемиска формула е многу различна од другите SSRI. Пароксетин хидрохлорид е растворлив во вода, етил и метил алкохол, солен раствор.
Пароксетин е инхибитор на повторното внесување на серотонин. Константа на инхибиција (Ки), изразена во nM, е 1,1 за 5HT и 350 за NA, што резултира во сооднос од околу 320 (Tulloch I.F., Johnson A.M., 1992). Од ССРИ, само циталопрамот има подобар однос (2,6 до 3900). Од друга страна, со оваа вредност од 1,1 nM на Ки пароксетин се покажува како најсилен SSRI (циталопрам 2,6; флувоксамин 6,2; сертралин 7,3; кломипрамин 7,4; флуоксетин 25, Тулоч и Johnонсон, оп).
Студиите врз човекот ги потврдија податоците добиени на синаптозомите кај стаорци. Тука беа користени две методологии: од една страна, тромбоцитен модел (едногласно прифатен за церебрални серотонергични неврони); од друга страна, и тука пароксетин е првиот потврден SSRI производ, се користеше следниот модел: пароксетин (10 - 40 mg на ден) беше администриран на група здрави субјекти. По 28 дена, се користеше екстракт од плазма кај луѓето за да се проучи влијанието на синаптозомите кај стаорци и беше забележана инхибиција на повторното внесување на серотонин (Нелсон Д.Р., Палмер К.J., Такер Т.Г.Ц., Тулох И.Ф., 1993).
На местото на дејствување, пароксетинот демонстрира селективност за повторно привлекување на невроните, а не за местата на постсинаптичките рецептори (константите за рецепторите 1А, 2 и 3 се од редот на 10 000 нМ).
Во животинскиот модел (студии со радиолиганди во мозокот на стаорци) покажуваат дека пароксетинот има многу низок афинитет за:
• алфа и бета адренергични рецептори
• Д2 допаминергични рецептори
• H1 хистаминергични рецептори
Демонстриран е малку поголем афинитет за мускаринските (холинергични) рецептори: Ki = 89 nM. Сепак, оваа вредност е скоро 80 пати помала од онаа демонстрирана за 5HT (1,1 nM) (Horton R.W., De Paermentier F., Lowther S. et al, 1993). Флуоксетин и сертралин се во ист опсег. Во човечкиот мозок овој сооднос (серотонин - мускарин) е околу 3000!
Ефикасно се апсорбира од гастроинтестиналниот тракт. Врвот на плазмата по орална администрација се добива на 4-10 часа. Апсорпцијата не е под влијание на истовремена администрација на храна или антациди (Kaye C.M., Haddock R.E., Langley P.F. et al., 1989).
Слободно се дистрибуира помеѓу еритроцитите и плазмата и затоа брзо преминува во ткивата. Врзувањето со плазма протеините е приближно 95%, како и во другите SSRI. Метаболизмот е од екстензивен хепатален тип, со оксидација на нестабилен интерфејс на катехоламин, проследен со метилација и, конечно, конјугација со глукуронат или сулфат. Метаболитите на пароксетин, за разлика од циталопрам, флуоксетин и сертралин, се неактивни (ван Хартн Ј., 1993), што е предност бидејќи тие не се мешаат во клиничкиот одговор.
Екскрецијата е уринарна, во однос на 64%, а остатокот се елиминира преку измет и жолчката. Општо земено, фармакокинетиката на пароксетин кога се администрира орално се претежно линеарни и плазматските нивоа се зголемуваат со дозата. Полуживотот е приближно 20-24 часа (во просек); сепак, тоа ја оправдува администрацијата на единечна доза. Нивото на платото во плазмата се постигнува за 4-14 дена ако се администрираат 20-30 mg на ден.
Фармакокинетиката на пароксетин е слична кај здрави и депресивни пациенти. Кај пациенти со бубрежно оштетување, елиминацијата е пролонгирана, па затоа се препорачува да се одржуваат минимални дози (20 mg) (Kaye et al., Op. Cit.).
Меѓу ензимите на цитохром P-450, пароксетинот го инхибира ензимот 2D6 (како и другите SSRI) што доведува до зголемување на плазматската концентрација на кој било лек метаболизиран од овој изоензим, доколку овој лек се администрира истовремено (ATC, антипсихотици, антиаритмици).
Dunner D., Kumar R. (1998), Bell C., Nutt D. (1999) го прегледуваат клиничкото искуство со пароксетин. Според овие автори, докажано е дека пароксетинот е ефикасен во голема депресија и кај млади и кај постари пациенти. Исто така, докажан е и поголем профил на подносливост од конвенционалните антидепресиви. Пароксетин е ефикасен заедно со континуитет на анксиозни и депресивни нарушувања, вклучувајќи тешка депресија, анксиозна депресија и коморбидитет помеѓу депресија и опсесивно-компулсивно нарушување. Во епизодното пароксизмално растројство на вознемиреност (пароксетин) значително го намалува бројот на напади и спречува релапси.
Идејата за коморбидитет на анксиозност-депресија е многу актуелна тема на студии, и покрај нејзиниот очигледен класицизам. Ballenger J.C. (1998) коментираат податоци од Националното истражување за коморбидитет и студија на СЗО за коморбидитет помеѓу панично растројство и депресија. И двете студии ја демонстрираат високата фреквенција на овој коморбидитет, како и најголемиот ефект врз социјалната функционалност, особено во случаи кога дијагнозата изостави еден од двата ентитета. Се верува дека нападите на паника можат да играат сигнална улога во овој коморбидитет, така што правилното започнување на третманот со SSRI, како што е пароксетин, доведува не само до разрешување на пароксизмално анксиозно растројство, туку и до профилакса на депресивно растројство што може основана за време на еволуцијата на анксиозно растројство.
Рујлон Ф. (1999) е загрижен за распространетоста на коморбидитет на депресија-анксиозност кај примероците во заедницата. Авторот се обидува со прилично детална анализа на односите што би можеле да постојат помеѓу двата услови. Во оваа анализа, се појавува нова гледна точка, имено, онаа на поврзаноста помеѓу депресивните симптоми и сублиминалната анксиозност („подпраг“). Оваа анализа има прилично јасна терапевтска перспектива, бидејќи ја следи еволуцијата на терапевтски модели од класичната варијанта „антидепресив за депресија, анксиолитик за анксиозност“ до модерна формула на SSRI корисна во сите варијанти што ги анализира авторот. Во овој контекст, Руillон ја нагласува корисноста на пароксетинот и неговата поволна позиција на скалата за исплатливост.
И грижата за идентификување на нови цели за SSRI и зголемената фреквенција кај општата популација на симптоми на грип ги доведе Новел П.Д., Рејнолдс Ц.Ф. 3-ти, Бајси Д.Ј. и сор. (1999) за да го проучат ефектот на пароксетин врз примарната несоница, со други зборови, дали пароксетин, кој е не-седативен антидепресив, може да биде ефикасен во лекувањето на несоницата. За таа цел, тие следеа 15 пациенти кои ги исполнуваа ДСМ критериумите за примарна несоница за 6 недели и под моно-третман со пароксетин во флексибилни дози (средна доза = 20 мг). Од 14 пациенти кои ја завршиле студијата, 11 имале значително подобрување на спиењето, мерено според индексот на квалитет на спиењето во Питсбург. Од овие 11 пациенти, 7 не ги исполниле дијагностичките критериуми за несоница на крајот од студијата. И покрај фактот дека некои квантитативни варијабли, вклучувајќи ги и промените во ЕЕГ, не беа во значителна корелација со подобрувањето на нарушувањето на спиењето, студијата се чини дека ја акредитира корисноста на пароксетин во управувањето со примарната несоница.
Се обидовме на прилично скратен начин да го репродуцираме теоретскиот контекст во кој е вметната нашата студија.
Главната цел на оваа студија е да се демонстрира ефикасноста на пароксетин во третманот на не-психотична депресија поврзана со анксиозно растројство (што значи 50% намалување на резултатот од скалите за проценка на HAMD и HAMA).
Секундарната цел е да се демонстрира безбедноста на пароксетин во третманот на не-психотична депресија поврзана со анксиозно растројство.
Студијата е спроведена според отворен, потенцијален и некомпаративен дизајн на клиничка студија.
Истражената популација се состоела од група од 51 пациент (16 мажи и 35 жени), регрутирани од Клиничката психијатриска болница „Проф. Д-р Ал. Обрегија “, делови III, VIII и XI.
Критериумите за вклучување вклучуваат: 1) дијагноза на не-психотично депресивно растројство поврзано со анксиозно растројство (според ДСМ-IV); 2) возраст помеѓу 18 - 55 години; 3) резултати на скалите HAMD и HAMA вкупно повисоки од 20; 4) писмена согласност на пациентот да учествува во студијата.
Времетраењето на студијата беше 1 + 12 недели, структурирано во 2 фази:
а) еднонеделна фаза на миење (од скрининг посета З-7 до посета за вклучување V0); Во овој период, пациентите кои се квалификуваа за скрининг посета, добија едноставен слеп третман со плацебо, и било какво психотропско лекување беше забрането.
б) фазата на активен третман во траење од 12 недели (од посетата на В0 вклучувањето до последната посета на В8); Во текот на оваа фаза, пациентите кои при посетата на В0 вклучување ги исполнија критериумите за да бидат вклучени во студијата, добија активен третман кој се состои од пароксетин во флексибилни дози, кој беше поврзан, во зависност од еволуцијата, истовремените лекови дозволени со протоколот (види подолу). Распоредот на посети за време на активниот третман беше како што следува: неделно во првите 4 недели (V1/S1, V2/S2, V3/S3 и V4/S4), потоа во недели 6 (V5/S6), 8 (V6/S8), 10 (V7/S10) и 12 (V8/S12).
Студираниот лек се состоел од пароксетин (Seroxat®), таблети што содржат пароксетин хидрохлорид еквивалентно на 20 мг без основа на пароксетин. Дозата на пароксетин беше 20-40 мг/ден во единечна утринска доза. Пациентите добија стандардна доза од 20 mg/ден за 2 недели, при што третата недела е дозволено да ја зголемуваат дозата за 10 mg, не почесто од 7 дена (како што е наведено од истражувачот, во зависност од терапевтскиот одговор). Во случај на несакан ефект, дозволено е намалување на дозата на пароксетин во кое било време (беше можно да се врати во почетната доза по исчезнувањето на несаканиот ефект), но само еднаш за време на студијата.
Дозволениот придружен лек се состоеше од бензодиазепини (Флунитразепам и Нитразепам) и небензодиазепини (Алимемазин, Зопиклон и Мепробамат), при што секоја посета ги запишува индикациите, дневната доза и начинот на администрација.
Користените работни алатки се состоеја од скала за депресија на Хамилтон (ХАМД) со 21 артикл, скала за вознемиреност Хамилтон (ХАМА), глобална скала за клиничка импресија (ИЦГ) „сериозност на болеста“ и „глобално подобрување“, глобална скала за проценка на Операции (GAFS). Евалуацијата на резултатите HAMD, HAMA (вкупно и претплати „ментална вознемиреност“ и „соматска анксиозност“) и ICG („сериозност на болеста“ и „глобално подобрување“) беше извршена при секоја посета (почнувајќи со V0), а оценката на GAFS се оценува при посетите на V0., V4 и V8.
Безбедносните параметри на третманот вклучуваат: следење на несакани реакции, витални знаци (крвен притисок и пулс), параклинички прегледи (комплетна крвна слика, број на тромбоцити, ESR, трансаминази (TGP и TGO), збирен преглед на урина, EKG) и физички преглед (вклучително определување на телесната тежина). Следењето на негативните ефекти, како и мерењето на крвниот притисок и пулсот беа извршени при секоја посета, физички преглед вклучувајќи мерење на телесна тежина беше извршен при посети З-7, В0, В7 и В8 и параклинички прегледи беа извршени на скрининг посетата (З- 7).
Во почетната фаза, голем број од 51 субјект беа вклучени во групата, од кои 16 мажи и 35 жени, повеќето од нив на возраст од 30 до 49 години - 66,7% (Табела 1).
Табела 1. Структура на групата според возрасни групи и пола Возрасна група Апсолутни вредности (%)
Тотален секс Вкупен секс
Мажи жени Мажи жени
под 30 години 5 3 8 31.3 8.6 15.7
30-39 години 3 7 10 18,8 20,0 19,6
40-49 години 6 18 24 37,5 51,4 47,1
50 години и + 2 7 9 12,5 20,0 17,6
Вкупно 16 35 51 100.0 100.0 100.0
Минимална возраст = 17 години
Максимална возраст = 55 години
Просечна возраст = 40,7 години
Просечната возраст на мажите = 38,3 години
Просечната возраст на жените = 41,8 години
Од гледна точка на степенот на подготовка на училиште, на прво место се лицата со средно образование, 43,8% од мажите и 65,7% од жените, потоа оние со високо образование 37,5% и 28,6% соодветно (Табела 2).
Табела 2. Структура на серијата според нивото на инструкција Ниво на инструкција Вкупен пол
Мажи жени
Основно 18,8 5,7 9,8
Средно 43,8 65,7 58,8
Супериорен 37,5 28,6 31,4
Вкупно 100,0 100,0 100,0
Табелата 3 ги сумира првичните резултати (во времето на посетата на В0 вклучувањето) на главните работни алатки, како и варијацијата забележана во текот на 12-те недели од активниот третман. Презентираните податоци укажуваат на подобрување на параметрите за ефикасност забележани во текот на студијата на целата група, на крајот на периодот на третман имало намалување на резултатите од МКГ „сериозноста на болеста“ за 2,8, МКГ „целокупно подобрување“ за 1,9, вкупната ХАМА за 19, 9, ХАМА „ментална анксиозност“ со 11, ХАМА „соматска анксиозност“ со 9,2, ХАМД со 19,7, како и зголемување на резултатот на GAFS со 19,7.
Табела 3. Вредности на разликите помеѓу просечните резултати постигнати помеѓу моментите V1-V8 и почетната (V0) Индикатори Просечен резултат на посетата за вклучување (V0) (V1-V8)
V1/S1 V2/S2 V3/S3 V4/S4 V5/S6 V6/S8 V7/S10 V8/S12
Тежина на болеста на МКГ 4,7 -0,1 -0,3 -0,7 -7,2-1,7 -2,2 -2,7 -2,8
Севкупно подобрување x x 3,3 -0,4 -0,8-1,1 -1,5-1,7-1,9
ХАМА ментална анксиозност 16,2 -0,4-1,8 -4,1 -5,4 -7,1 -8,9 -10,2 -11
Соматска анксиозност 12,9 -0,6 -2,2 -3,4 -4,5 -5,8 -7,6 -8,5 -9,2
Вкупно 28,7 0 -3,8 -7,1 -9,5 -12,5 -16,1 -18,3 -19,9
ХАМД 27,2 -0,68 -4,3 -8,2 -10,4 -13,5 -16,3 -18,1 -19,7
GAFS 53,8 x x x 7,1 x x x 19,7
Табела 4. Тежина на болеста Тежина
на болеста Време на проценка - посета/недела (Vi/Sj)
Вклучена посета (V0) V1/S1 V2/S2 V3/S3 V4/S4 V5/S6 V6/S8 V7/S10 V8/S12
Ноневалват
0 0 0 2 2.1 4.2 4.2 4.2 4.2
Нормално 0 0 0 0 0 0 12.5 29.2 37.5
На граница 0 0 0 0 8,3 29,2 39,6 41,7 7,5,5
Малку болен 0 0 6,3 20,4 41,7 37,5 25 16,7 16,7
Умерена 29,2 37,5 47,9 53,1 31,3 18,8 12,5 4,2 2,1
Лошо манифестирано 70,8 62,5 43,8 22,4 14,6 10,4 6,3 4,2 2,1
Сериозни 0 0 2,1 2 2,1 0 0 0 0
Вкупно 100 100 100 100 100 100 100 100 100
Во периодот од посетата за вклучување до крајот на 12-та недела, учеството на очигледно болни лица се намали од 70,8% на 2,1%, а учеството на оние со нормално здравје се зголеми од 0,0 на 37 5% (Табела 4).
На крајот на третманот, 66,7% од пациентите имале многу значително подобрување на болеста, а 20,8% значително. За 2,1% од испитаниците немало промена во здравјето (Табела 5).
Табела 5. Целокупно подобрување на сериозноста
на болеста Време на проценка - посета/недела (Vi/Sj)
Вклучена посета (V0) V1/S1 V2/S2 V3/S3 V4/S4 V5/S6 V6/S8 V7/S10 V8/S12
Ноневалват
62,5 54,2 4,2 4,2 4,2 4,2 4,2 4,2 4,2 4,2
Подобрување ѓ.важност 0 0 0 0 6,3 25 39,6 56,3 66,7
Значително подобрување 0 0 6,3 20,8 41,7 31,3 33,3 27,1 20,8
Лесно подобрување 0 12,5 50 54,2 31,3 29,2 16,7 8,3 6,3
Без промена 37,5 18,8 29,2 16,7 14,6 8,3 4,2 4,2 2,1
Малку влошена 0 14,6 10,4 4,2 2,1 2,1 2,1 0 0
Многу влошена 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
Вкупно 100 100 100 100 100 100 100 100 100
Табела 6. Ниво на веројатност што гарантира статистички значајни разлики во еволуцијата на просечните резултати помеѓу моментите V1/S1 - V8/S12 во споредба со Vo (двата пола) Индикатори Време на проценка-посета/недела (Vi/Sj)
Вклучена посета (V0) V1/S1 V2/S2 V3/S3 V4/S4 V5/S6 V6/S8 V7/S10 V8/S12
МКГ Сериозност на болеста x ns ns стр