Фактор VIII; Централна воена универзитетска болница д-р
Фактор VIII
Генерални информации
Фактор VIII (антихемофилен фактор А) е неензимски про-фактор синтетизиран главно во хепатоцити, кој циркулира во плазмата врзан за фон Вилебранд факторот (vWF) во однос на 1 молекула на FVIII до 50 молекули на vWF1; 2. Првично се сметаше дека FVIII и vWF претставуваат единствен ентитет и првите комуникации поврзани со FVIII всушност се однесуваа на различни аспекти на структурата и функцијата на vWF.
Протеинот Фактор VIII се нарекува антиген FVIII (FVIII: Ag), додека неговата прокоагулантна функција е означена како FVIII коагулант (FVIII: C).
Факторот vWF ја регулира плазматската концентрација на факторот VIII и ја стабилизира во смисла дека го продолжува својот полуживот на 8-12 часа.
Профакторот на FVIII се активира со процес на расцепување од α-тромбин за да се генерира кофактор FVIIIa2. За возврат, кофакторот FVIIIa се врзува за ензимот FIXa (серинска протеаза) во присуство на јони на калциум и го формира внатрешниот комплекс на теназа, хомолог на протромбиназата. Според сегашниот модел на коагулација, овој комплекс интервенира во втората фаза (размножување), биде главниот активатор на факторот Х (50 пати поактивен од факторот VIIa - комплекс на ткивен фактор). Така, над 90% од вкупната количина на FXa е произведена од комплексот теназа.
Иако FVIIIa е протеолитички инактивиран од голем број ензими, спонтаната дисоцијација е главниот регулаторен механизам на функцијата на кофактор.
Генот FVIII се наоѓа на долгата рака на Х-хромозомот и е еден од најголемите гени, сочинувајќи 0,1% од целиот Х-хромозом.
Хемофилија А или класична хемофилија е последица на вроден недостаток на фактор VIII. После Фон Вилебрандовата болест, тоа е најчестата наследна хеморагична дијатеза (приближно 1 случај од 5.000 родени мажи). Хемофилија А е одговорна за 85% од сите случаи на хемофилија и има автосомно-рецесивно пренесување поврзано со хромозомот Х4. Генот на факторот VIII може да има повеќекратни абнормалности во нуклеотидната низа, но најчестиот генетски дефект, одговорен за околу 45% од случаите на тешка хемофилија А, е инверзија на интронот 22. Овој дефект резултира со протеин кој нема имунолошка активност или функционална Други дефекти што се среќаваат се мутации на точки, бришење и мутации на промашување.
Повеќето случаи на болест се развиваат кај момчиња чии мајки се носители на генетскиот дефект (хетерозиготна). Така, жените превозници ја пренесуваат болеста на 50% од момчињата, а генетската земја на 50% од девојчињата5. Овие жени ретко покажуваат прекумерно крварење. Спротивно на тоа, жените со Тарнер синдром (кариотип X0) можат да бидат симптоматски, како и женските носители со висок степен на лајонизација (инактивација на Х хромозом).
Дијагнозата на хемофилија може да се утврди пренатално со анализа на фетална ДНК добиена од хорионски ресички во 11-12 недела од бременоста или со амниоцентеза во 16 недела.
Сите жени кои се носители на дефектот треба да бидат генетски тестирани со цел да се идентификува семејната мутација и за правилно управување со идната бременост.
Приближно 30% од случаите на дефицит на фактор VIII се јавуваат кај мажи како резултат на de novo мутации (спонтани, во отсуство на каква било семејна историја).
Во зависност од сериозноста на хеморагичниот синдром, опишани се 3 клинички форми на хемофилија А:
● сериозно: крварењето се јавува спонтано (ниво FVIII)
● медиум: хеморагии се појавуваат по помали трауми (ниво на фактор VIII: 1-5%);
● благо: крварење се јавува по голема траума и операција (ниво на фактор VIII: 5-25%).
Во клиничката слика на болеста доминираат длабоки крварења кои се појавуваат во раното детство. Понекогаш децата со тешка хемофилија се откриваат во неонаталниот период поради прекумерно крварење по обрежување или како резултат на некроза на папочната врвца. Хемартрозата е најчеста хеморагична манифестација (60%), но обично не се појавува сè додека детето не почне да оди. Повторените интраартикуларни крварења доведуваат до дегенеративни феномени со ограничена подвижност на зглобовите и соседни мускулни хипотрофи. Мускулни хематоми често се јавуваат на местата на инјектирање; Во 1-2% од случаите, повторливи хематоми можат да се организираат и капсулираат во форма на псевдотумори. Дигестивно крварење се јавува во околу 10% од случаите и има тенденција да биде предизвикано од анатомски лезии отколку од нарушување на коагулацијата. Хематурија е преципитирана од напор, траума, коегзистенција на камења во бубрезите, инфекции на уринарниот тракт, третман со НСАИЛ. Церебрална хеморагија, која се јавува спонтано или по траума, е најчеста причина за смрт кај пациенти со хемофилија.
Хеморагичната тенденција се одржува во текот на целиот живот. Еволуцијата се одвива во хеморагични епидемии кои се менуваат со периоди на нормален живот; фреквенцијата на епидемии е варијабилна од случај до случај и се намалува со возраста, избегнувајќи траума што предизвикува крварење.
Пациенти со хемофилија А кои примаат терапија за замена може да развијат инхибитори на факторот VIII поради производство на алоантитела. Исто така, постојат ретки случаи на хемофилија А стекната со појава на анти-FVIII автоантитела по бременоста или кај автоимуни заболувања кај постари лица. Овие пациенти имаат клинички манифестации слични на оние со тешка вродена форма.
Дијагнозата на болеста е поддржана од клиничката слика и лабораториските податоци. Активираното парцијално тромбопластинско време (APTT) е многу подолго и се коригира по нормална администрација во плазмата, додека протромбинското време, тромбинското време и времето на крварење се нормални. Специфично одредување на активноста на FVIII -% од нормалното - ја утврдува дијагнозата на хемофилија А и клиничка форма (тешка, умерена, лесна).
Обука на пациентот - пост (на пр. пост).
Примерок собрани - крв ќе дојде.
Контејнер за берба - вакутајнер со 0,105M Na цитрат (натриум цитрат - крвен сооднос = 1/9). Притисокот што го врши турникетот мора да биде помеѓу вредноста на систолниот притисок и тој на дијастолниот притисок и не смее да надмине 1 минута. Ако венската пункција не успеа, нов обид за иста вена може да се направи само по 10 минути.
Количината собрана - колку што дозволува вакуумот; со цел да се спречи делумната коагулација на примерокот, ќе се обезбеди правилно мешање на крвта со антикоагулант, со движења на инверзија на цевката.
Потребна е обработка по бербата - примерокот ќе се центрифугира 15 минути на 2500 g, проследено веднаш со одвојување на плазмата и нејзино замрзнување; примероците собрани надвор од лабораторијата ќе бидат пренесени во контејнерот наменет за замрзнати примероци.
Причини за одбивање на доказите - прашок за полнење што не е полн; примерок од хемолизирана или коагулирана крв; плазма што не е замрзната во лабораторијата.
Стабилност на тестот - посебна плазма е стабилна 4 часа на собна температура; 3 недели на - 20ºС; > 1 година - 70ºС.
Метод и толкување на резултатите
Метод - коагулометрија (се состои во мерење на времето на коагулација на примерокот што треба да се испита во присуство на цефалин + активатор и на плазма која содржи вишок на сите фактори на коагулација во плазмата, освен факторот VIII3).
Референтни вредности - 50-150%.
Интерпретација на резултатите
Степенот на сериозноста на хемофилијата е условен од плазматското ниво на дефицитарниот фактор, соодветно од степенот на инхибиција на генот што произведува. Во рамките на исто семејство, клиничкиот израз кај различни погодени членови е променлив; ова е поврзано со индивидуалната варијација, во која важна улога имаат васкуларниот отпор, бројот на тромбоцити и нивото на други фактори на коагулација. Клинички, овие пациенти се манифестираат поинаку, но на лабораторискиот преглед се откриваат со исто ниво на недостаток.
Повеќето пациенти со фон Вилебрандова болест имаат ниско ниво на фактор VIII, бидејќи vWF е плазма „носител“ на фактор VIII. Пациентите со фон Вилебранд тип 2Н болест (Нормандија), кои клинички имитираат лесна хемофилија А, ќе имаат кофакторска активност за ристоцетин и нормално или малку пониско ниво на антиген vWF поврзано со ниски нивоа на фактор VIII поради врзување на FVIII со варијантата на молекулата vWF.
Комбиниран синдром на дефицит на FVIII и FV е опишан во над 60 семејства во областа на сливот на Медитеранот.
Зголемено ниво на FVIII се забележува при раѓање и за време на бременоста. FVIII е реактант во акутна фаза чие ниво се зголемува за време на периоди на акутен стрес, постоперативно и во воспалителни состојби. Зголемени вредности може да се најдат и како резултат на постојан физички напор, по администрација на лекови: епинефрин, ДДАВП, естрогенски препарати за контрацепција или за терапија со замена на хормони или во некои услови: хемолитична анемија, длабока венска тромбоза, миокарден инфаркт, дијабетес дијабетес, заболување на црниот дроб и бубрезите, леукемија, карциноми.
Постојаноста на зголемена активност на FVIII (> 150%) го зголемува ризикот од венска тромбоза за најмалку 5 пати и е исто така поврзана со зголемен ризик од повторна појава на тромбоемболична болест. Ризикот се зголемува пропорционално на степенот на активност на FVIII. Така, вредности> 150% се наоѓаат кај 20-25% од пациентите со венска тромбоза или тромбоемболизам, во отсуство на познати причини за зголемен FVIII.
Граници и пречки
Определување на активноста на факторот VIII не треба да се користи за откривање на жени со хемофилична сила - за овие случаи се индицирани генетски тестови. Во присуство на инхибитори, како и антикоагулантен лупус, може да се добијат лажно ниски вредности на активноста на факторот VIII4.