Фокус на генетиката Нова перспектива за разновидноста на аутизмот 2 Слонови - весник на
Аутистичен магазин
Offефри Ондрих и Вејлон Куде имаат 16 години и двајцата претпочитаат да поминуваат време на компјутер. Тоа е за се што имаат заедничко.
Вејлон е сериозен и совесен дури и при употреба на компјутер: минува часови нурнати во игри на Интернет, а минатото лето (н.т.р., 2013 година), направи пракса во IBM, како развивач на веб-страници за Linux.
На сончевиот петок во октомври, тој се наведнува над компјутерскиот монитор во просторијата за тестирање на Универзитетот во Вашингтон во Сиетл, каде учествува во истражување за генетската основа на аутизмот. Вејлон е внимателен на својот тест кој го проценува времето на реакција, намуртено кога прави грешки. Во текот на целиот ден, тој учтиво одговара на прашања, но не се вклучува во разговор или коментар. Во еден момент, клиничар кој ги испитал неговите моторни вештини, забележал дека Вејлон е исто толку подвижен во преуредувањето на малите предмети со двете раце.
Кога offефри ќе заврши задача во истото студио, има право на неколку минути на iPad, неговиот единствен извор на задоволство и забава. Гледајте извадоци од филм или пребарувајте низ плејлистата додека не најдете песна со дискотека и весело танцувајте на вашиот стол.
Кога нема музика за танцување, offефри се врти напред и назад во столот, удирајќи го левиот зглоб со десната рака. Клиничарот што работи со него многу се обидува да го привлече неговото внимание кога offефри избира чинија од сет чајници за играчки и го испитува одблизу. Ја гризе плочата, а потоа игра напред и назад со автомобил на масата пред него.
Не е изненадувачки што овие момчиња, на иста возраст и со иста дијагноза, се толку различни. Клиничарите имаат изрека: „Ако сте виделе дете со аутизам, сте виделе и дете со аутизам“ - тешко е да се извлечат заклучоци за само неколку луѓе.
Разновидноста претставува голема пречка во разбирањето на аутизмот и идентификувањето на третманите што можат да им помогнат на повеќето луѓе со оваа дијагноза. Повеќето студии вклучуваат учесници кои имаат ист фенотип или забележливи карактеристики, но чиј аутизам може да има сосема поинакво потекло. Поради оваа причина, истражувањето честопати има контрадикторни резултати. „Знаеме дека аутизмот е хетерогено нарушување и не напредуваме многу кога се обидуваме да го проучуваме како такво“, рече Томас Фрејзиер, директор на Центарот за деца со аутизам на Клиниката Кливленд.
Одблизу на ДНК може да се расветли.
„Она што го научивме во последните пет години за генетските механизми е дека има стотици, ако не и илјадници или повеќе, различни генетски подтипови на аутизам“, рече генетичарот Дејвид Ледбетер, главен истражувач на здравствениот систем Геисингер во Данвил, Пенсилванија.
Наместо да регрутираат лица со аутизам засновани врз наб observудувачки карактеристики, некои истражувачи го претвораат мноштвото генетски информации во своја полза: тие ги класифицираат луѓето со аутизам според генетиката и внимателно ја карактеризираат секоја подгрупа за да создадат мапа на аутизам. Овие студии фокусирани на генетика, како што е онаа што ја вклучуваа Вејлон и offефри, може да им помогнат на истражувачите да го разберат изворот на различноста и да изградат значајна таксономија на аутизам. На крајот, овие студии ќе доведат до терапии кои ќе бидат насочени кон причината за аутизмот, а не само до симптомите.
Микс на мутации
Истражувачите знаеле околу 20 години дека луѓето со абнормалности во гените вклучени во генетски нарушувања блиски до аутизам, како што е синдромот Рет или кршлив Х синдром, често имаат слични симптоми. Во текот на изминатите десет години, подобрените технологии за секвенционирање и ДНК анализа обезбедија индикации дека ова важи и за луѓето со т.н. идиопатски или непознат аутизам.
Од средината на 2000-тите, откриено е дека луѓето со аутизам имаат тенденција да имаат повеќе бришење или удвојување - мутации во кои се бришат или удвојуваат големи ДНК секвенци кои содржат повеќе гени - и ЦНВ - мутации во кои бројот на копии на ДНК секвенца. Истражувачите откриле дека лицата кои имаат ист број на копии од ДНК секвенцата најчесто имаат слични карактеристики и симптоми.
За да ги испитаат овие сличности, некои истражувачки тимови започнаа да учат подгрупи на луѓе со вообичаени хромозомски абнормалности. Најголемиот проект од овој тип е Симонс ВИП (Проект за варијација на поединци на Симонс), кој проучува околу 200 лица со варијации на хромозомски регион наречен 16p11.2 (н.т., лоциран на кратката рака на хромозомот 16). Околу 20% од учесниците со бришење и 10% од оние со удвојувања на овој регион имаат аутизам.
Во последните две години стана полесно да се проучува ДНК кај лицата со аутизам со анализа на гените, односно низите што кодираат протеини во нивниот геном - околу 1% од геномот. Преку овој пристап се покажа дека голем дел од луѓето со аутизам имаат мутации кои не биле откриени кај лица без аутизам, но исто така и дека малку лица со аутизам имаат исти мутации. И покрај анализата на генетскиот материјал на повеќе од 2.500 луѓе со аутизам, „скоро никогаш не сум видел ист ген да влијае двапати“, вели Еван Ајхлер, професор по геномика на Универзитетот во Вашингтон и постар истражувач во една од првите студии за овој тип1,2. Во овој момент, поделбата на аутизмот на подтипови заснована на промени во одделни гени се чинеше колосална задача. За да се поврзе аутистички ген и да се опишат поврзани симптоми, тимот мораше да идентификува повторливи мутации - кои се јавуваат кај повеќе од една погодена личност, а не само кај една или две.
Решението беше да се создаде многу поголема студија. Во 2011 година, Ајхер започна соработка со генетичари во Белгија, Холандија, Шведска, Австралија и Кина, кои имаа бази на податоци за лица со аутизам или доцнење во развојот. Тие дозволија пристап до генетскиот материјал на повеќе од 6.000 возрасни и деца со аутизам (вклучувајќи ги и Вејлон и offефри), 6.000 лица со општа дијагноза на застој во развојот и илјадници контролни лица, вклучително и аутизам или доцнења во развојот).
‘ФЕНОТИПСКИ СУДИ’ - фенотипски браќа и сестри
Од овој примерок на потенцијални учесници, истражувачите идентификуваа луѓе со мутација на кој било од 200 гени поврзани со аутизмот. Тие беа поканети на Универзитетот во Вашингтон или во еден од соработничките центри, каде беа тестирани неколку дена. Им беа дадени специфични тестови за дијагноза на аутизам, тестови за јазик, когнитивни, моторни вештини, беа медицински прегледани и направена е темелна медицинска историја, беа измерени и анализирани нивните карактеристики на лицето и главата. Врз основа на овие резултати, истражувачите создаваат прецизни профили за секој генетски подтип на аутизам.
Во случај на CHD8 ген, профилот беше брзо обележан.
Рафаел Берние, раководител на клиничкиот дел од студијата, знаеше дека е на добар пат кога во една недела виде две деца со иста мутација. Тој беше зачуден од сличностите - големи очи, голема глава или макроцефалија и тешкотии да заспие. Двајцата беа толку слични што можеа да бидат и браќа. „Реков дека има шема, тренд“, ме потсетува Берние.
Offефри Ондрих и неговиот братучед
Тимот наскоро откри уште 13 слични индивидуи ширум светот, кај кои повеќето се дијагностицирани со аутизам. Сè уште не е јасно како мутациите во генот CHD8 предизвикуваат симптоми, но познато е дека тој е вклучен во пакувањето на ДНК во хромозоми и дека регулира многу други важни гени во овој процес.
Сè уште не е познато што значи специфичната шема на CHD8 мутации во однос на третманот. Сепак, наоѓањето молекуларна дијагноза - идентификување на генот одговорен за нарушувањето - може да ги смири многу родители, вели Берт де Врис, генетичар од Универзитетот Радбуд во Нијмеген, Холандија. Може да им помогне да не се обвинуваат себеси за состојбата на детето и да не се прашуваат дали болеста е предизвикана од нивно дејство.
Истражувачите почнуваат да ги поврзуваат семејствата со деца со мутации во истите гени за да научат од искуствата на другите. „Олеснување за родителите е да гледаат други деца со слични нарушувања - тоа значи дека не се сами“, вели де Вриј. Во септември (н.т., 2014), тимот на Берниер создаде група на Фејсбук за семејства погодени од мутации на ЦХД8.
Семејството на offефри открило на почетокот на оваа година (н.т., 2014) дека тој има мутација на генот CHD8 (мутацијата на Waylon е во генот SETD2, а истражувачите сè уште се обидуваат да откријат кои се карактеристичните одлики на овие луѓе). Offефри не беше дел од почетната група од 15 учесници, но тој има многу заедничко со овие деца. „Охрабрувачки е да се знае дека има и други деца како offоф“, рече неговата мајка, Сара Ондрих, ветеринар во Калгари, Канада. „Тие имаат ист облик на глава, ист вид на макроцефалија“, вели таа. „Тоа е како фенотипски браќа и сестри“.
Семејствата со деца помлади од offефри имаат можност да видат како би изгледала нивната иднина, гледајќи ја нејзината траекторија. Можеби ќе бидат уверени, на пример, знаејќи дека и покрај тоа што не зборува до 4-годишна возраст кога и беше дијагностициран, таа во моментов зборува со реченици, ги раскажува своите спомени и неодамна изјави дека е за inубена во својот учител по спорт.
Семејствата исто така можат да разменуваат информации за стратегиите за лекување кои работеле или не. Ондричарите велат дека диетата без глутен и без казеин, млечен протеин, ги олеснува дигестивните проблеми на offефри. Сепак, Сара се сеќава дека првично била скептична во врска со резултатите од промената на исхраната. Споделувањето на овој вид приказна може да ги натера другите родители да проценат дали вреди да се вложат овие напори за промена на нивната исхрана. „Колективните искуства на родителите ќе бидат корисни“, вели Сара.
ПЕРСОНАЛИЗИРАН ТРЕТМАН
Вејлон Куде на прошетка со семејството
Вистинското ветување за студии кои се фокусираат на генетиката не е да се дефинира само еден подтип на аутизам, туку да се идентификуваат обрасци на сличности помеѓу неколку подвидови.
„Бидејќи имаме се повеќе вакви студии, треба да видиме кои се вообичаените откритија“, вели Кетрин Лорд, директор на Центарот за аутизам и развој на мозок во болницата Newујорк-Презвитеријан. Лорд не е вклучен во овие студии, но се соочи со прашањето за групирање на деца со аутизам во подвидови и прилагодување на третмани. Овие обрасци можат да помогнат во дефинирањето на заедничките биохемиски патишта што доведуваат до посебни симптоми. Во исто време, тоа може да укаже на можни методи за индивидуализирање на третманите.
Анализирајќи мрежа од околу 50 гени под влијание на CHD8, тимот од Универзитетот во Вашингтон веќе започна да открива одредени обрасци. На пример, тој забележал дека луѓето кои имаат мутации во генот наречен ADNP, како и оние кои имаат CHD8 мутации, имаат тенденција да имаат проблеми со варењето. Сепак, тие се со поголема веројатност да имаат интелектуална попреченост.
Луѓето со мутации во генот DYRK1A, друг ген регулиран со CHD8, исто така имаат интелектуална попреченост, но не и дигестивни проблеми. Тие обично имаат мала глава - спротивно на макроцефалијата забележана кај оние со мутации на CHD8. Истражувачите веруваат дека гените DYRK1A и CHD8 играат спротивни улоги во развојот на мозокот, па затоа мутација на еден од гените предизвикува помала глава и мозок со помалку неврони и мутација на другиот ген - повеќе неврони и поголем череп. големо.
Оваа ситуација, ако е точна, има импликации за персонализирана терапија, бидејќи третманот што ќе им помогне на оние со помалку неврони може да предизвика проблеми за оние со макроцефалија. „Целосно сум убеден дека не можеме да ги третираме сите случаи на аутизам на ист начин“, вели Ајхлер.
Проектот предводен од Ајхлер е најголемото и најконтролирано испитување на студии насочени кон генетиката, но има и други групи кои проучуваат други мутации. На пример, тимот на Ерик Мороу од Универзитетот Браун во Привиденс, Род Ајленд, истражува ген NHE6, кој е вклучен во развојот на невроните. Мутациите во овој ген предизвикуваат форма на доцнење во развојот, наречена Кристијансон синдром. Децата со овој синдром обично имаат тешка интелектуална попреченост, не можат да зборуваат, а кај многумина е дијагностициран аутизам.
Мороу и неговиот тим развија модел на овој синдром, произведоа матични клетки од ткивата на пациентите и помогнаа да се создаде асоцијација за нивните семејства. Тие се надеваат дека проучувањето на гените поврзани со интелектуална попреченост и аутизам, како што е NHE6, ќе помогне во развој на нови третмани за оние со аутистичен спектар на нарушувања кои немаат корист од тековните третмани. „Треба да идентификуваме нова стратегија за нив“, рече Мороу.
ЗБУДЕН ПРИКАЗНИ
Во меѓувреме, на клиниката Кливленд, Фрејзер и неговите колеги проучувале мутации на друг ген, ПТЕН.
Во споредба со оние со аутизам, луѓето со PTEN мутации имаат тенденција да ги обработуваат информациите потешко и имаат недостатоци во работната меморија, односно можноста да задржат повеќе информации за кратки временски периоди.
Овие резултати покажуваат потреба за прилагодување на методите за работа со деца со аутизам поврзани со PTEN, вели Фрејзер. Наставниците и бихевиоралните терапевти треба, на пример, да зборуваат поретко, да даваат едноставни, кратки упатства и да не бараат од децата да задржат премногу информации одеднаш.
Ц. Меклин/Унив. од Вашингтон Еван Ајхлер, професор по геномски науки на Универзитетот во Вашингтон
Тимот на Фрејзер откри дека луѓето со PTEN мутации имаат големи глави и ненормално големи количини на бела материја - нервно влакно што ги поврзува мозочните региони. Исто така, белата маса е слабо организирана, што може да биде поврзано со тешкотии во работната меморија. Во споредба со студиите за слики на мозокот на лица со аутизам кои имале неубедливи резултати, резултатите на Фрејзер се извонредни.
Лорд се согласува дека идентификувањето на различни генетски подвидови на аутизам е важно - но предупредува дека истражувачите можат да идентификуваат обрасци кои не мора да претставуваат различен подтип од другите или може да ги потценат разликите во групата.
„Мислам дека има огромен притисок авторите да откријат нешто“, рече таа. На пример, дигестивни проблеми и проблеми со спиењето се чести кај децата со аутизам воопшто, не само кај оние со мутации на CHD8. „На крајот на краиштата, сакаме да знаеме дали можевме да ги идентификуваме овие деца ако не ги знаевме нивните генетски аномалии.
Покрај тоа, не сите студии фокусирани на генетската компонента на аутизмот ќе бидат нарачани и ќе имаат директни резултати. Некои гени вклучени во аутизам може да резултираат во комплексен фенотип, кој може да вклучува и други нарушувања освен аутизмот. Во исто време, другите гени може да не се поврзани со ниту еден предвидлив фенотип.
За некои од семејствата вклучени во овие студии, приказната нема да биде јасна. Вејлон се пријавил доброволно на студијата (тој дури дал и биопсија на кожата, иако е преплашен од игли) од алтруистички причини - „да им помогне на другите луѓе со аутизам и да го продолжи истражувањето“. Сепак, за него и неговото семејство има уште повеќе прашања отколку одговори.
Досега, знаењето дека Вејлон има мутација во генот SETD2 е само прашање на „букви и броеви“, вели неговиот татко, Куртис Куде, хемичар во Портланд, Орегон. „Сакам да знам: Што значи тоа? Кои се заедничките карактеристики? Што всушност влијае на овој ген? “
За среќа, Се чини дека Вејлон може да се справи дури и во отсуство на подетални информации за причините за неговиот аутизам. И покрај тоа што имал тешко време во основно училиште - разни активности како пишување, тој бил толку под стрес што се скрил под клупата или станал толку бурен што го испратиле дома - сега тој може да го стори тоа. Тој основал клуб во средното училиште каде што учи, минатото лето патувал час и половина со воз за да стигне до меѓуградбата и планира да студира компјутерски науки на колеџ.
Сепак, Вејлон и неговото семејство се надеваат дека ќе имаат поголема корист од студијата и се оптимисти во врска со индивидуализираните третмани. Вејлон вели дека не би сакал да ги менува своите математички и научни вештини, кои се важен дел од неговиот идентитет. Меѓутоа, ако третманот дозволи промена во неговиот мозок за да ги олесни социјалните интеракции, тој би се одлучил за тоа. „Изгледа дека веројатно ќе има само позитивни ефекти“.
Написите за вести и мислења на SFARI.org се уреднички независни од фондацијата Симонс.
Оваа статија е повторно објавена на Wired.com.
1: О’Роак Б.Ј. и др. Природа 485, 246–250 (2012) ПабМед
2: О’Роак Б.Ј. и др. Наука 338, 1619-1622 (2012) ПабМед
3: Стесман Х.А. и др. Мобилен 156, 872-877 (2014) ПабМед
4: Bernier R. et al. Мобилен 158, 263-276 (2014) ПабМед
5: Helsmoortel C. et al. Нат Генетски. 46, 380-384 (2014) ПабМед
6: Vandeweyer G. et al. Имам. J. Мед. Генетски Ц Семин. Медицински Генетски. 166C, 315-326 (2014) ПабМед
7: Уајанг П. и др. Неврон 80, 97-112 (2013) ПабМед