Генотипизирање CYP2C19 - Синево
Генерални информации
Многу лекови и хемикалии се метаболизираат во цитохром P450 (CYP450), големо семејство на ензими лоцирани во микрозомите на многу ткива - особено на црниот дроб и цревата - што вклучува повеќе од 50 изоформи со оксидативна/деалкилирачка активност. Индивидуалните разлики во активноста на CYP450 резултираат во промени во метаболизмот на лековите, од целосно отсуство на метаболизам до ултрабрза деградација. Овие варијации може да предизвикаат значителни несакани реакции или недостаток на терапевтски одговор на стандардните дози на лекот 3; 4 .
CYP2C19 е еден од CYP450 ензимите кои се одговорни за метаболизмот на 15% од лековите, вклучувајќи клопидогрел, пропафенон, омепразол, сертралин, циталопрам, диазепам 3 .
Идентификувани се специфични полиморфизми на генот што го кодира ензимот CYP2C19 кои предизвикуваат промени во ензимската активност. Фреквенцијата на овие полиморфизми значително варира во рамките на главните етнички групи. Така, полиморфизмите на CYP2C19 кои произведуваат ензими со мала активност („бавни метаболизатори“) се наоѓаат со фреквенции од 2-5% кај Кавказците, 4% кај афроамериканците, 13-23% кај азијците и 38-79% кај полинезијците и Микронезиски.
Табелата подолу ја илустрира врската помеѓу полиморфизмите на генот CYP2C19 откриени во оваа анализа и влијанието врз ензимската активност:
Алела CYP21C19
Модификација на нуклеотид
Ефект врз ензимската активност
Многу мала активност (70-90%)
Луѓето кои немаат инактивирачки полиморфизми имаат фенотип на „екстензивен метаболизатор“ (нормален), а соодветниот алел, од „див“ тип, се нарекува CYP2C19 * 1.
Сите идентификувани полиморфизми се автосомно рецесивни, па затоа само хомозиготните или хетерозиготните лица составени од овие полиморфизми се „бавни метаболизатори“. Хетерозиготни лица, со нормален и полиморфен алел, ќе претстават среден метаболен фенотип, помеѓу оној на „екстензивниот метаболизатор“ и оној на „бавниот метаболизатор“.
Од овие причини, дозата на лекови кои се метаболизираат од страна на ензимот CYP2C19 бара индивидуално прилагодување за да се постигне очекуваниот терапевтски ефект, со минимален ризик од несакани ефекти. Пациентите кои се „бавни метаболизатори“ може да имаат корист од прилагодување на дозата или замена со слични лекови кои не се метаболизираат од CYP2C19.
Главните класи на лекови метаболизирани од CYP2C19:
• антитромбоцитни: клопидогрел (Плавикс);
• антиконвулзиви: мефенитоин, фенитоин, диазепам, примидон;
• антидепресиви: амитриптилин, циталопрам, С-циталопрам, кломипрамин;
• инхибитори на протонска пумпа: лансопразол, пантопразол, омепразол;
• други: прогестерон, пропранолол, Р-варфарин (помалку активен изомер), прогванил.
Со истовремена администрација може да се намали стапката на елиминација на други лекови метаболизирани од CYP2C19.
Лекови кои ја зголемуваат активноста на CYP2C19:
Истовремената администрација на овие лекови предизвикува зголемена синтеза на CYP2C19 и со тоа се зголемува стапката на елиминација на лековите метаболизирани од CYP2C19.
Лекови кои ја намалуваат активноста на CYP2C19:
Истовремената администрација ќе ја намали стапката на елиминација на лековите метаболизирани од CYP2C19 и со тоа ќе се зголеми ризикот од несакани реакции, особено кај хетерозиготни лица. .
Клопидогрел е широко користен антитромбоцитен агенс кој се користи за лекување на пациенти кои имале историја на кардиоваскуларни настани и за спречување на тромбоза по имплантација на стент. Сепак, студиите покажуваат дека овој лек е помалку ефикасен кај околу 30% од Кавказците, 40% од Африканците и> 55% од луѓето од источноазиско потекло во врска со фенотипот CYP2C19 на „бавниот метаболизатор“ 5 .
Клопидогрел е лек кој се метаболизира во неговото активно соединение од одредени CYP450 ензими, од кои CYP2C19 ја има основната улога 2; 4; 5. Алелите што предизвикуваат сериозна загуба или намалување на ензимската активност (* 2, * 3, * 4, * 6, * 7, * 8) се поврзани со пониска инхибиција на тромбоцити и зголемен ризик од кардиоваскуларни компликации, како што е срцев удар. миокарден инфаркт, тромбоза на стент, мозочен удар и/или смрт, во споредба со хомозиготни лица за „дивиот“ фенотип (* 1/* 1). Од друга страна, луѓето со алел * 17 се сметаат за „брзи метаболизатори“ и имаат зголемен ризик од крварење за време на администрацијата на клопидогрел. .
Препораки за генотипизирање на CYP2C19
-идентификување на променетата ензимска активност пред започнување на третманот (по можност!) со лек метаболизиран од CYP2C19;
-идентификација на пациенти кои се отпорни на третман со клопидогрел или, напротив, имаат висок ризик од хеморагичен синдром 4 .
Обука на пациентот - не е потребна посебна обука; упатната белешка до лабораторијата ќе специфицира лек или лекови за кои е побаран тест 1 .
Примерок собрани - санг венос 1 .
Контејнер за берба - вакутаин кој содржи ЕДТА како антикоагуланс 1 .
Количината собрана - колку што дозволува вакуумот 1 .
Причини за одбивање да се обиде - употреба на хепарин како антикоагуланс; коагулирани или хемолизирани примероци 1 .
Стабилност на тестот - 7 дена на 2-8ºС; 1 година на -20 ºС 1 .
Метод - верижна реакција на полимеризација (PCR) со колориметриско откривање по хибридизација со специфични сонди на ленти 1 .
Известување и толкување на резултатите
Добиениот генотип CYP2C19 и придружниот метаболен фенотип (според горната табела) ќе бидат соопштени 1 .
Граници и пречки
Тестот открива само алели споменати во табелата; други поретки алели поврзани со променета ензимска активност нема да бидат идентификувани 1 .
Пред да започнете нова терапија, мора да се земе предвид дека постојат и други фактори кои можат да влијаат на метаболизмот на лековите како што се: диета, апсорпција на дигестивниот систем, придружни лекови и, последно, но не и најмалку важно, несоодветна усогласеност на пациентот 2 .
1. Лабораторија во Синево. Специфични препораки за користената технологија на работа 2007 година. Ref Type: Каталог.
2. Лабораториска корпорација на Америка. Директориум на услуги и упатство за толкување. Клопидогрел CYP2C19 Генотипизација. www.labcorp.com, 2010. Тип на рефлексија: Интернет комуникација.
3. Лабораториска корпорација на Америка. Директориум на услуги и упатство за толкување. Цитохром P450 2C19 Генотипизација. www.labcorp.com, 2009. Ref Type: Интернет комуникација.
4. Клиника Мајо. Медицински лаборатории Мајо. Тест каталог:. Цитохром P450 2C19 Генотипизирање според анализа на секвенца. www.mayomedicallaboratories.com. Тип на ref: Интернет комуникација.
5. Потрага по дијагностика. Генотип AccuType TM, Клопидогрел CYP2C19 (* 2, * 3, * 4, * 5, * 6, * 7, * 8). Клинички фокус. www.questdiagnostics.com. Референтен тип: Интернет комуникација.
6. Симон Т, Верстјуфт Ц, Мери-Краузе М, и др. Генетски детерминанти на одговор на клопидогрел и кардиоваскуларни настани. Во N Engl J Med, 2009, 360 (4): 363-375.