Генска терапија за лекување на хемофилија - чекор поблизу до реалноста
Хемофилија е хематолошко генетско заболување, кое се карактеризира со нарушувања на процесот на згрутчување на крвта и честа појава на продолжено крварење.
Од гледна точка на дефицитарниот фактор на коагулација и мутациите на гените кои ги кодираат овие фактори, може да се опишат два вида на хемофилија:
- хемофилија А, се карактеризира со недостаток на фактор VIII на коагулација (најчест, 80%) и
- хемофилија Б, се карактеризира со недостаток на фактор на коагулација IX (поретко, 20%).
Во 1994 година, Светската здравствена организација изјави дека до 2000 година, хемофилијата може да се третира со откривање на специфичен третман за неа. Во моментов, постојат неколку терапевтски методи за подобрување на статусот на пациенти со хемофилија и неколку ветувачки иновативни техники, кои би можеле да бидат терапевтски метод за оваа состојба во иднина. Така, можеме да кажеме дека третманот за лекување на хемофилија денес може да биде многу подостапен отколку во 90-тите години на минатиот век.
Студиите се фокусираа на иновативни третмани за борба против хемофилија
Иновативниот терапевтски метод за модифицирање на гените кои ги кодираат факторите на коагулација VIII и IX, развиен од најголемите фармацевтски компании за лекување на хемофилија, неодамна беше вклучен во две клинички испитувања, чии резултати подоцна беа објавени во списанието за медицина на New Emgland.
Следејќи ги овие две студии, откриено е дека, по администрација на генетска терапија кај пациенти со хемофилија, во девет од десетте случаи, факторите на коагулација може да се чуваат во физиолошки граници една година по администрацијата.
Исто така, хеморагичните епизоди, специфични за хемофилија, беа намалени од околу 16 на една година или исчезнаа целосно. Исто така, немаше случаи на имунолошки одговор на третман или токсичност на црниот дроб, а изразот на активноста на коагулантниот фактор IX се одржуваше во текот на генетската терапија.
Само во еден случај беше потребно да се администрира факторот на коагулација во доза до 91% помала од почетната доза, при што пациентот реагираше позитивно.
Генетска терапија - првиот куративен третман за хемофилија
Во раните 1960-ти, главниот третман за хемофилија беше замрзната плазма. Подоцна, во средината на 1960-тите години, замрзнатата плазма беше заменета со криопреципитат.
Во моментов, третманот на хемофилија А е профилактичка администрација на коагулациониот фактор VIII. Доколку не е достапен профилактички фактор на коагулација VIII, се користи терапија „на барање“.
Профилактичкиот третман на хемофилија вклучува администрација, во текот на целиот живот, три пати неделно, на факторот на коагулација во форма на интравенски инјекции, егзогената и профилактичката администрација на факторот VIII доведува до намалување загрижени.
Профилактички третман со фактор на коагулација е усвоен во сите земји на Европа и САД. И покрај тоа, стапката на крварење како резултат на намалувањето на факторот на коагулација под 1 IU/dl.
Почнувајќи од 2017 година, развиени се иновативни техники за генетска терапија на хемофилија, со повеќе ветувачки резултати. Поради задоволителните резултати од клиничките испитувања на генетската терапија за борба против хемофилијата, широко распространетото воведување на оваа терапија може да биде куративен третман на пациенти со хемофилија.
Механизмот на дејствување на генетската терапија
Генетската терапија работи со воведување на фрагмент од нуклеинска киселина (ДНК или РНК) во клетките на пациентот со хемофилија, насочувајќи се кон куративно лекување на хемофилија со дејство на мутантниот ген што ги кодира факторите на коагулација (VIII или IX).
Нуклеинската киселина може да се замени со вирусни вектори (биолошки наночестички на модифицирани вируси) или комплексна ДНК.
Во контекст на инфекција на човечкото тело, патогенот достигна ова ниво го воведува својот генетски материјал во клетката домаќин. Последователно, на ова ниво на клетката домаќин се реплицира, преку лачење на протеински супстанции на ова ниво.
Во молекуларната биологија, вирусни вектори можат да се користат за интрацелуларно копирање на генетски материјал. Во контекст на хемофилија, која ги поврзува мутациите во генот што го кодира факторот на коагулација, вирусните вектори обезбедуваат трансфер на немодификувани генетски копии во телото на пациентот.
Според истражувањето, оптималната варијанта на генска терапија вклучува употреба на адено-поврзани вируси наместо нуклеинска киселина или ДНК комплекси.
Генската терапија спроведена во форма на невирусни методи се смета за многу поефикасна и со резултати јасно супериорни во однос на оние администрирани во форма на вирусни вектори. Покрај тоа, генетската терапија преку невирусни методи промовира производство на протеински супстанции и многу помал имунолошки одговор на организмот домаќин (со оглед на тоа што воведувањето на туѓи тела во организмот ја поттикнува стимулацијата на имунитетниот систем).
Студии за корисноста на генската терапија во борбата против хемофилијата
Според податоците од литературата, хемофилија А е најчестата форма на хемофилија, регистрирајќи шест пати повеќе случаи од хемофилија Б.
Поради разликите во големината на вирусниот капсид (протеинскиот слој во кој се наоѓа ДНК) и оној на мутантниот ген кој го кодира факторот на згрутчување, никој од научниците вклучени во развојот на овој вид третман не сметал за генетска терапија ќе бидат ефективни во оваа околност.
Сепак, биотехнолошката компанија „Биомарин“ спроведе клиничка студија за генетска терапија, во која беа вклучени девет возрасни лица со дијагностицирана тешка хемофилија А. Во зависност од нивото на концентрација на вирусниот вектор во телото, овие девет лица беа поделени во три групи (висока, средна и мала доза). Во случај на луѓе кои биле на профилактички третман со фактор на коагулација VIII, нивната профилакса била прекината за време на администрацијата на генска терапија, но им бил администриран фактор на коагулација по администрација на генетска терапија, во случај на хеморагична епизода.
Од деветте лица вклучени во оваа клиничка студија, осум биле на профилактички третман, а еден од нив користел коагулационен фактор во случај на настани на крварење.
Целта на оваа студија беше да се оцени безбедносниот профил на генетската терапија и нејзината ефикасност. За проценка на овие две цели, факторот на коагулација VIII беше администриран во доза од 5 IU/dl во шеснаесеттиот по администрацијата на генска терапија.
Резултатите од ова клиничко испитување беа како што следува:
- Пациентите кои примиле високи дози на факторот на коагулација VIII, нивото на активност на овој фактор на коагулација надмина 5 IU/dl, од втората до деветтата недела по администрацијата на генска терапија.
- Меѓу овие пациенти, бројот на епизоди на крварење се намалил од 16 епизоди на една епизода.
- Несаканата реакција на генската терапија во организмот е зголемена со аланин аминотрансфераза 1,5 пати повеќе од почетните вредности.
- По администрацијата на генска терапија, не беа идентификувани антитела против коагулациониот фактор VIII.
- Приближно 52 недели по генетска терапија, факторот на коагулација VIII беше приближно 77 IU/dl.
Во врска со ефективноста на генетската терапија во случај на хемофилија Б, неодамна беше спроведена студија меѓу група од десет мажи со дијагностицирана хемофилија Б, подложени на овој вид третман. На крајот од клиничката студија, беше откриено дека девет од десетте мажи во оваа група имале продолжено одржување на факторот IG коагулација во нормални граници, а крварењето е намалено од приближно 14 епизоди годишно на една или ниту една. Оваа клиничка студија е иницирана од биотехнолошката компанија „Спарк“ во соработка со „Фајзер“.
По заклучокот на оваа клиничка студија, истражувачите откриле дека, по администрацијата на генска терапија, нивото на факторот на коагулација е околу осум пати повисоко од почетните вредности.
Во случај на хемофилија Б, мутантниот ген кој го кодира факторот на коагулација IX е откриен во 2009 година и беше именуван како „ген Падова“. Генот Падова стигна до црниот дроб (каде се произведуваат фактори на коагулација), користејќи инактивиран вирус (поточно, адено-асоциран вирусен вектор).
Во контекст на генска терапија, клетките на црниот дроб беа стимулирани да создадат многу посилна варијанта на факторот IX со употреба на мала доза на вирусен вектор. На овој начин, имунолошкиот одговор на организмот кон странскиот агенс поставен интрацеруларно е значително намален.
Во минатото, клиничките испитувања за проценка на ефикасноста на генетската терапија кај хемофилија Б покажаа незадоволителни резултати како резултат на недоволна количина на произведен фактор на згрутчување или уништување и елиминирање на сите изменети клетки во контекст на зголемен имунолошки одговор на домаќинот.
Времетраење на генска терапија
Периодот на следење на генетската терапија е ограничен на една година, а според истражувачите, за овој краток временски период не е можно да се процени ефективноста на овој третман, но според доктор кој работи во Детската болница во Филаделфија, д-р. Линдзи Georgeорџ, вклучена во клиничките испитувања за хемофилија Б, тврди дека генската терапија може да се дава само еднаш во животот.
Други клинички студии покажаа дека ефектот на генетска терапија трае во просек осум години.
Третманот на хемофилија со фактори на коагулација или инхибитори чини до 200 000 УСД, а во случај на генетска терапија, цената е околу 1 милион УСД по доза.
Една неодамнешна студија претставува симулација на ефектите од новата форма на генска терапија која вклучува употреба на компл.
Хемофилија е тешка хронична хематолошка состојба која се карактеризира клинички со крварење.
Улогата на човечката ДНК е сè уште една од најважните области на интерес за академските институции. .