ХИВ за терапија со ХИВ ги става мастите под контрола PZ - Pharmazeutische Zeitung
ХИВ-терапија
Хормонот ги става мастите под контрола
Од Бетина Вик-Урбан
Многу пациенти со ХИВ кои земаат антиретровирусни лекови развиваат липодистрофија. Од друга страна, наскоро би можела да биде достапна нова опција за терапија. Тезаморелин, хормон за ослободување на хормонот за раст, покажа ветувачки резултати во фаза III клиничко испитување.
Липодистрофија поврзана со ХИВ се јавува кај приближно 40-50 проценти од пациентите третирани со високо активна антиретровирусна терапија (HAART). Со нив, дистрибуцијата на маснотии се менува, при што може да се направи разлика помеѓу намалување (липоатрофија) и зголемување (липо-хипертрофија). Двете форми можат да се појават индивидуално или во комбинација. Понатаму, често се јавуваат метаболички нарушувања како што се дислипидемија или инсулинска резистенција.
Липоатрофијата се карактеризира со локализирано намалување на поткожното масно ткиво, особено на лицето, рацете и нозете и задникот. Главните предизвикувачи се нуклеозидни-аналогни инхибитори на обратна транскриптаза (НРТИ). Тие ја инхибираат митохондријалната ДНК полимераза во масните клетки и на тој начин доведуваат до квантитативно намалување (осиромашување) на митохондријалната ДНК и до клеточна смрт (апоптоза). Понатаму, се чини дека тие ја нарушуваат адипогенезата и диференцијацијата на адипоцитите. Студиите покажаа дека НРТИ имаат различно ниво на токсичност во клетките, при што тимидинските аналози како што е ставудинот имаат особено изразени ефекти.
Липохипертрофијата се карактеризира со централно зголемување на масното ткиво во абдоминалната област. Ова е претежно висцерална маст. Сепак, зголемување на маснотиите може да се појави и во областа на градите или горниот дел од грбот. Вториот се изразува како „бик врат“ или „биволска грпка“. Сè уште не е познато точно како антивирусните активни супстанции предизвикуваат зголемување на маснотиите.
Редистрибуцијата на маснотии може да доведе до значително намалување на квалитетот на животот на пациентот. Многумина страдаат од депресија, избегнуваат социјален контакт. Понатаму, некои веќе не земаат редовно лекови, што може да доведе до прогресија на ХИВ инфекцијата. Студиите исто така покажаа дека пациентите со липодистрофија се изложени на зголемен ризик од кардиоваскуларни болести, како што се срцеви удари. Главните фактори на ризик се чини дека се често асоцираните дислипидемии и инсулинска резистенција (1, 2).
Нормализирање на метаболизмот на липидите
Лековите за третман на липодистрофија не треба да бидат ефективни само на масното ткиво, туку и да влијаат позитивно на метаболичките компликации и со тоа да го намалат кардиоваскуларниот ризик. Потенцијален нов кандидат во моментов е во клинички испитувања кај пациенти со ХИВ со липодистрофија. Тоа е тесаморелин, синтетички човечки аналог на ослободувачки хормон за раст или ослободувачки хормон за раст, GH-RH или GH-RF).
Тезаморелин има хидрофобен аминокиселински ланец на терминалот Н кој спречува деградација од страна на ензимот дипептидил пептидаза IV. Како резултат, има подолг полуживот во споредба со природно-настанатиот GH-RF. Ова се ослободува физиолошки во мозокот од хипоталамусот и предизвикува ослободување на хормонот за раст соматотропин (STH) од хипофизата.
STH контролира различни процеси во телото и исто така игра важна улога во регулирањето на метаболизмот на мастите. Понатаму, тоа влијае на метаболизмот на гликозата и коските, како и на регулирањето на рамнотежата на течностите. Тоа посредува во дел од неговите ефекти врз метаболизмот на липидите со зголемување на нивото на инсулин-фактор на раст-1 (IGF-1, инсулин-фактор на раст-1). Ослободувањето на GH-RF и STH е контролирано од фино нагоден механизам за позитивни и негативни повратни информации. Кај пациенти со липодистрофија, секрецијата на GH е намалена. Тезаморелин ослободува STH од хипофизата на пулсирачки начин. Ова може да доведе до намалување на абдоминалните масти и нормализирање на хиперлипидемијата (3,4).
Неговата ефикасност беше демонстрирана во рандомизирана, двојно слепа студија од фаза III, објавена во 2007 година (5). Вклучени се 412 ХИВ пациенти со липодистрофија кои инјектирале 2 mg тезаморелин или плацебо субкутано дневно. По 26 недели, пациентите во групата тезаморелин изгубиле петтина од маснотиите во абдоминалниот регион во споредба со плацебо групата. Губењето на маснотиите се докажа со компјутерска томографија. Супстанцата беше подеднакво ефикасна кај жени и мажи и исто така имаше позитивно влијание врз нивото на липиди. По 26 недели, нивото на холестерол и триглицерид кај пациенти со тезаморелин беше значително помало отколку кај плацебо пациенти, додека нивото на ХДЛ беше значително зголемено.
Оваа фаза на студија беше проследена со втора полугодишна фаза во која требаше да се провери долгорочната толеранција на тесаморелин. За време на ова, половина од пациентите со тесаморелин добија плацебо инјекции. Спротивно на тоа, претходните плацебо пациенти биле префрлени во тесаморелин. Ефектот врз висцералното масно ткиво опстојуваше цели 52 недели кај пациентите третирани постојано со тезаморелин. Спротивно на тоа, масните наслаги се вратија кај пациенти кои примиле плацебо во втората фаза на студии. Податоците беа презентирани на Конгресот за ретровирус и опортунистичка инфекција во Бостон во февруари (6). Резултатите од друга студија со идентичен дизајн треба да бидат достапни во средината на 2008 година.
Тезаморелин генерално се толерирал релативно добро од страна на пациентите. Несаканите ефекти не се разликувале значително помеѓу групите за третман, но повеќе пациенти во групата верум ја прекинале студијата поради несакани ефекти. Пациентите третирани со тезаморелин пријавиле зголемена болка во мускулите и парестезија. Околу 8 проценти развиле коприва или осип; повеќето по четири или пет месеци третман.
Антитела кон тесаморелин беа откриени кај околу половина од пациентите со тесаморелин, но тие немаа никакво влијание врз неговата ефикасност. Не се најде ниту негативно влијание врз нивото на шеќер во крвта (5). Се чини дека ова покажува предност пред Серостим. Овој рекомбинантен хуман соматотропин е одобрен за третман на липодистрофија. Хормонот за раст соматотропин ги намалува висцералните маснотии во високи дози, но исто така доведува до намалување на поткожното масно ткиво. Во прилог на оток на зглобовите и задржување на водата, пациентите исто така доживуваат зголемено ниво на шеќер во крвта кога се администрира соматотропик (7).
Тековни опции за терапија
Кај пациенти со липодистрофија, прво треба да се испитаат животните навики и, доколку е потребно, да се променат. Најважната мерка е да се откаже од пушењето. Може да се испроба и диета и да се препорача повеќе вежбање. Ако се дијагностицира висок крвен притисок, треба да се третира со лекови. Доколку овие мерки не го покажат посакуваниот ефект, може да се разгледа терапија со средства за намалување на липидите. Доколку се администрираат одредени статини и инхибитори на протеазата истовремено, мора да се земат предвид можните интеракции.
Третман со метформин или тиазолидиндиони, како што е розиглитазон, се препорачува кај пациенти со ХИВ кои имаат дијабетес или имаат сериозна отпорност на инсулин. Администрацијата на метформин треба да се избегнува кај пациенти со изразена липоатрофија бидејќи лекот ја намалува поткожното масно ткиво. Тиазолидиндиони, од друга страна, може да доведе до зголемување на поткожното масно ткиво. Можно е да се премине од антиретровирусна терапија во лековити супстанции кои имаат помала веројатност да предизвикаат липодистропија. Лекарот мора да го измери ризикот од напредување на ХИВ-болеста наспроти ризикот од можни кардиоваскуларни болести. Како по правило, преовладуваат придобивките од ефикасната антиретровирусна терапија (1).
литература
Grinspoon, S. and Carr, A., New Engl J Med 2005; 352: 48-52
Wohl, D., et al., Evolving Views in ART Assessing Metabolic and кардиоваскуларни ризици, 2008; 1: 3-12
Тевс, Г., Мутслер, Е., Ваупел, П.: Човечка анатомија, физиологија, патофизиологија. WVG; 6-то издание 2007 година
Falutz, J., et al., New Engl J Med 2007; 357: 2359-2370
Falutz, J., et al., Конгрес за ретровируси и опортунистички инфекции 2008, Апстракт