Иднината им припаѓа на неврогените терапии
Третманот на иднината би можел да биде неврогенетски: генските модулатори ја запираат спиналната мускулна атрофија, а наскоро можеби и Хантингтоновата болест и Алцхајмеровата болест. Првичните студии даваат надеж дека и новите методи ќе успеат.
Објавено од Томас Милер на 5 јули 2018 година, во 05:03 часот
Модел на ДНК: Неврогените терапии ги зголемуваат надежите кај истражувачите.
ЛИСАБОН. До неодамна, децата со сериозна мускулна атрофија на 'рбетот (СМА) беа едвај две години. Денес, благодарение на ген-модулирачката терапија, тие не само што преживуваат, многу дури можат и нормално да се развиваат - барем ако терапијата започне на време.
Воведувањето лекови како што е Нусинерсен против СМА означува почеток на нова ера во медицината: за прв пат лекарите не само што можат функционално да ги корегираат наследните болести, туку и да лекуваат вообичаени болести како што е Алцхајмеровиот на сосема нов начин.
Иако сè уште нема општо име за терапии со антисенс олигонуклеотиди, мешање на РНК фрагменти или модулатори на хроматин, она со што се занимаваме се интервенции во изразување на гени, т.е. во машинеријата што ги чита и преведува генетските информации, на пример во витални протеини.
Постапка и за негенетски болести
Иако оваа машинерија е исклучително комплексна, таа исто така нуди многу почетни точки за методи кои влијаат само на изразување на еден ген на многу специфичен начин. На овој начин, дефектите на гените можат да се санираат на ниво на експресија, без да се менуваат самите гени.
Истражувачите сакаат да користат такви методи за да се справат со многу други, негенетски болести. Преголемата експресија на одредени секретази може да го нормализира распаѓањето на бета-амилоидот во мозокот и да спречи Алцхајмерова болест, а деменцијата може да се запре со блокирање на производството на тау.
Таквите пристапи навистина се истражуваат. Со воведувањето на антисенс олигонуклеотидот (АСО) Нусинерсен против мускулна атрофија на 'рбетниот столб минатата година, модулаторите за изразување на гени повеќе не се сива теорија, но пристигнаа во пракса.
Ова треба да поттикне многу научници и компании да продолжат со развој на неврогена терапија со полна брзина. Состојбата на работите сега е пријавена на Европскиот конгрес на невролози во Лисабон.
Спинална мускулна атрофија (СМА)
Нусинерсен - на пазарот од минатата година - е одличен пример за многу селективна интервенција во изразувањето на гени. Пациенти со СМА имаат неисправен ген SMN1 (Survival of Motor Neuron), но сепак имаат повеќе копии на нормален SMN2 ген.
Сепак, ова не е многу продуктивно; за разлика од нормалниот SMN1 ген, тешко произведува функционални СМН протеини. Причината е чекор на обработка (спојување) по читањето (транскрипција). Важен дел од SMN-RNA испаѓа. Нусинерсен се врзува за критична точка во примарниот запис на СМН2 и гарантира дека тоа нема да се случи.
Резултат: повторно се произведува пофункционален СМН протеин. Во овој случај, ASO не се грижи за неисправниот ген, туку активира резервна копија. Во студиите, модулаторот за изразување им го спаси животот на сериозно погодените деца на овој начин.
Сепак, сè уште е нејасно како ќе се развива животот на овие деца. Професорот Кевин Талбот од Универзитетот во Оксфорд, Велика Британија, предупреди на конгресот да не зборува тука за лек.
СМН протеинот е неопходен за развој на невромускулниот систем, но исто така е потребен и во другите органи. Долговечни деца со болест тип I често имаат метаболички, когнитивни и срцеви проблеми.
Талбот ова го припишува на функцијата на протеинот: тој формира протеински комплекси, т.н. snRNP, кои самите се дел од машината за изразување на гени и, како сплицеозоми, ја регулираат обработката на транскриптите од многу други гени. Ако SMN1 не успее, ова може да доведе до далекусежна дисрегулација на изразувањето што не влијае само на мозокот.
Интратекалната администрација на Нусинерсен, како што во моментов се прави, понекогаш паѓа на кратко. Иако е во состојба да обезбеди опстанок на моторните неврони, а со тоа и на децата со тип I болест, како ќе се развијат, останува да видиме, објасни експертот.
На крајот на краиштата, моделите на глувци со мутации на СМН не покажуваат сериозна генетска дисрегулација, така што постои надеж дека СМН може да се користи првенствено во ЦНС.
СМА-терапијата исто така мора да се одвива во правилниот временски прозорец. Резултатите со Нусинерсен досега беа најдобри кај пресимптоматските деца во студијата за НУКТУРА. Овие деца биле проверени за мутации на СМН веднаш штом се родиле бидејќи браќата и сестрите веќе биле погодени.
Ако таквите пациенти имале најмалку три примероци од SMN2, по некое време сите достигнале ниво на моторен развој кај здрави деца, но оние со само две копии (тип I болест) обично не управувале со ова; само една четвртина можеа да одат самостојно по 15 месеци.
Можеби, според Талбот, постнаталната терапија веќе не е доволна тука, бидејќи развојот на моторниот неврон веќе страда во матката или количината на СМН кај овие деца не е доволна.
На крајот, терапијата треба дополнително да се подобри. Интравенски третман ќе биде најдобар; преку него може да се стигнат и до други органи. Истражувачите веќе тестирале ИСО компатибилни со ИВ во модел на глушец, што е повеќе од двојно зголемување на животниот век во споредба со Нусинерсен, рече Талбот.
Theивотите на децата со СМА, исто така, можат да бидат спасени со користење на сосема поинаков пристап: класична генска терапија. Адено-асоцирани вируси (AAV) воведуваат функционални копии на SMN1 генот во нервните клетки. Студија за отворена фаза 1 веќе се спроведува кај 15 деца со СМА-1 болест.
Сите тие сè уште беа живи по скоро 14 месеци и не мораа да се вентилираат. Нормално, околу три четвртини од нелекуваните деца со СМА тип 1 се мртви до сега. Две деца веќе можеа да одат и да стојат без надворешна помош.
За разлика од третманот со АСО, кој мора да се прави на секои неколку недели, единствена инфузија може да биде доволна за генетска терапија. Сепак, ова не може да се процени во моментот, а вирусните вектори исто така може да предизвикаат проблеми, на пример преку неутрализирање на антитела или токсични ефекти, објасни Талбот.
Хантингтонова болест
Модулаторите на експресија веќе се клинички тестирани против оваа состојба. Проблемот овде не е дефицит, туку хиперпродукција на неисправен протеин како резултат на мутација на генот на лов на лов (HTT). Постои акумулација на тројки CAG.
Колку почесто се појавува основната тројка во генот HTT, толку е поголема веројатноста дека болеста ќе избувне и порано ќе се појави. Бидејќи CAG кодови за аминокиселина глутамин, глутаминот се акумулира во HTT протеинот, кој како резултат формира нерастворливи агрегати.
Најлесен начин да се спречи ова е целосно да се запре изразот на гените на HTT. Ова е можно и со специјалниот ASO. Тие специфично го врзуваат транскриптот на РНК и осигуруваат дека тој се распаѓа и не се преведува во протеини.
Сепак, ова важи и за втората, обично нормална копија на генот HTT. Бидејќи HTT веќе не изгледа како важна функција кај возрасните, очигледно може да се искористи, објасни професорот Jeanан-Марк Бургундер од Универзитетот во Берн, Швајцарија. Во секој случај, не дошле безбедносни сигнали од експерименти врз животни, па дури и во првата фаза I/II студија со HTT-RNA-врзувачкиот ASO RG6042, месечната интратекална администрација само довела до процедурални несакани ефекти.
Студијата со 46 пациенти покажа зависно од дозата намалување на вредностите на HTT во CSF до 40 проценти, што укажува на намалување на кортикалниот HTT од 60 до 80 проценти. Сите пациенти биле во многу рана фаза на болеста.
Немаше значителни разлики помеѓу индивидуалните групи на дози во однос на моторните симптоми, но поврзаноста помеѓу нивото на HTT и симптомите стана јасна: во глобалниот резултат на болеста Хантингтон cUHDRS, кој исто така ги бележи сознанијата и функционалните перформанси, пациентите со ниско ниво на HTT постигнаа резултат значително подобар од оние со висок.
Студијата, иницирана од Јонис и Рош, сега се одвива отворено со најголема доза (120 мг). Двете компании предупредуваат на прекумерни очекувања. Студијата не е дизајнирана да демонстрира клинички ефекти; ова сега мора да се направи во поголема студија.
Останува да се види дали неизбежната блокада на нормалниот ген ХТТ за време на таквата терапија е навистина безбедна. Алелни специфични методи кои го препознаваат само РНК-транскриптот на мутираниот ген, но не и здравиот, ќе бидат подобри.
Ова е исто така можно: одредени отстапувања на единечни нуклеотиди се поврзани со продолжувањето на CAG и може да се контролираат како маркери. Две фази 1/2 студии со специфични за алелите ASO WVE-120101 и WVE-120101 од компанијата Wave Life Science започнаа минатата година.
Мали фрагменти на РНК, т.н. микро-РНК (miRNA) и интерферентна РНК (iRNA) се исто така погодни како модулатори на експресија. Тие исто така се врзуваат специфично за одредени транскрипти на гени и ги деактивираат. Во моментов е планирана прва клиничка студија со miRNA против HTT.
Конструкцијата на РНК со назнака АМТ-130, сепак, треба да се транспортира во мозокот преку вирусни вектори, слично на генската терапија. Студијата треба да започне оваа година, објасни Бургундер. Во животинските модели, ваквите конструкции го доведоа производството на HTT во виртуелен застој.
Крајната терапија, сепак, би била да се поправи неисправниот ген во нервните клетки со употреба на методот CRISPR-Cas9. Исто така, се чини дека тоа работи на половина пат во експерименти со животни.
Фридрајховата атаксија
Во принцип, дефектот овде е сличен на оној кај Хантингтоновата болест: Базни тројки, во овој случај GAA, се акумулираат во генот фратаксин (FXN). Сепак, резултатот не е дефектен проблем протеин, во екстремни случаи, воопшто.
Примарниот препис не може да се обработи правилно, што доведува до недостаток на фратаксин кај хомозиготни пациенти. Бидејќи фратаксин е потребен за формирање на комплекси на железо-сулфур во митохондриите, недостаток фаворизира зголемена концентрација на железо во органелите и оксидативно оштетување, што пак предизвикува разни дефекти на нервните канали - барем тоа е сегашниот модел на објаснување.
Постоечкиот, иако низок, генски израз обезбедува барем функционални протеини. Клучот за терапија би било да се зголеми изразот. Очигледно повторувањата на GAA влијаат на структурата на хроматинот. Хроматинот на генот FXN се навива премногу брзо по отворањето и повеќе не може да се чита.
За ова е одговорен хистонскиот деацетилаза (HDAC). HDAC блокаторите како никотинамид може да го зголемат изразот на FXN. Сепак, постои ризик дека модулацијата на хроматинот, исто така, го менува изразот на другите гени. Според експериментите врз животни, тоа не е случај со некои новоразвиени доста специфични HDAC блокатори, објасни др. Масимо Пандолфо од Универзитетот во Брисел, Белгија.
Фамилијарна амилоидна полиневропатија (FAP)
Фамилијарна амилоидна полиневропатија (FAP) имаат мутации во генот транстиретин (TTR). Овие доведуваат до натрупување на протеини како резултат на распаднати фрагменти и над тоа на ткивна амилоидоза. Меѓу другото, ТТР пренесува тироидни хормони; тој главно се синтетизира во црниот дроб и се таложи во други органи.
Трансплантација на црн дроб може да ја запре амилоидозата, а активната состојка тафимидис го стабилизира протеинот. Во меѓувреме, сепак, ASO терапијата е исто така пред воведување. Комитетот на ЕМА за лекови за човечка употреба (ЦХМП) препорача одобрување за активната супстанција иноторсен на почетокот на јуни.
Го врзува транскриптот на TTR и го деактивира. Студија во фаза 3 покажа значително намалување на невропатските симптоми за време на третманот.
И овде се вршат експерименти со најнова технологија од лабораторијата за гени: Во експерименти со животни, методот CRISPR-Cas9 се користеше за да се поправи мутираниот ген TTR во црниот дроб.
Алцхајмер
Новите алатки, исто така, се чини дека се соодветни за да се избегнат депозити на протеини во разни спорадични болести како што е Алцхајмеровата болест. Минатата година Јонис започна прва клиничка студија со АСО против тау протеинот (IONIS MAPTRx). Учесници се 44 пациенти со лесна алцхајмерова деменција.
Бидејќи масивните наслаги на роса одат заедно со невродегенерацијата и когнитивните симптоми, ова може да биде терапија што работи и за првите симптоми на деменција - но само ако тау не е само маркер на невродегенерација, но всушност предизвикува нервна смрт.