Ileолчните киселини можат да го регулираат имунитетот и воспалението во цревата
Ileолчните киселини - претворени од цревни бактерии - исто така можат да играат улога во цревниот имунитет и да се спротивстават на цревните воспаленија.
Ileолчните киселини се сокови што раствораат маснотии и се ослободуваат од црниот дроб и жолчното кесе. Овие исто така можат да играат улога во имунитетот и воспалението на цревата, според две одделни студии од Медицинското училиште Харвард.
Acidsолчните киселини испитани во модел на глушец
Резултатите од двете студии, и двете спроведени кај глувци, покажуваат дека жолчните киселини - соковите за растворање на маснотиите се лачат од црниот дроб и жолчното кесе - ја промовираат диференцијацијата и активноста на различните видови Т-клетки кои се вклучени во регулирањето на воспалението и поврзани со воспалителни болести на цревата.
Тие исто така покажуваат дека микробите во цревата се клучни за претворање на жолчните киселини во имунолошки сигнални молекули. Наодите даваат надеж за можни терапевтски начини за модулирање на воспаление на цревата.
Имуномодулирачки ефект на жолчните киселини
Првата студија покажува дека жолчните киселини ги извршуваат своите имуномодулаторни ефекти преку интеракција со имуните клетки во цревата. Штом жолчните киселини го напуштаат жолчното кесе и ги извршуваат своите задачи за растворање на маснотиите, тие влегуваат во дигестивниот тракт, каде што се претвораат во имунорегулаторни молекули од цревните бактерии.
Модифицираните жолчни киселини потоа активираат две класи на имуни клетки. Регулаторните Т-клетки (Трегс) и Т-клетките помагачи, особено Th17. И двајцата се одговорни за модулирање на имунолошкиот одговор со намалување или промовирање на воспалението.
Во нормални услови, нивоата на про-воспалителни Th17 клетки и антиинфламаторни Treg клетки се изедначуваат. Ова одржува одредена заштита од патогени микроорганизми без да предизвика премногу воспаление што го оштетува ткивото. Овие клетки играат клучна улога во цревните инфекции.
Th17 клетките се запалуваат за да се потисне инфекцијата, додека Трегс потекнува од воспаление откако заканата ќе се смири. Неинхибираната активност на Th17, исто така, може да доведе до необично воспаление, кое промовира автоимуни заболувања и го оштетува цревата.
Молекулите на жолчката киселина извршиле различни ефекти врз Т-клетките
Во своите експерименти, истражувачите користеле недиференцирани или наивни Т-клетки на глувците и последователно ги изложувале на разни метаболити на жолчните киселини. Експериментите покажаа дека две одделни молекули на жолчката киселина имаат различни ефекти врз Т-клетките - една молекула промовира диференцијација на Трег, додека друга молекула ја инхибира диференцијацијата на клетките Th17.
Кога истражувачите администрирале секоја молекула на глувци, забележале дека клетките на животните Th17 и Treg паѓаат и се зголемуваат соодветно. Покрај тоа, истражувачите откриле дека двата нуспроизводи од жолчката киселина се исто така присутни во човечката столица, вклучително и столицата кај луѓето со IBD - откритие што сугерира дека истиот механизам може да биде вклучен и кај луѓето.
„Нашите резултати идентификуваат важен регулаторен механизам за цревен имунитет и покажуваат дека микробите во нашите црева можат да ги модифицираат жолчните киселини и да ги претворат во регулатори на воспалението“, рече Хух, асистент професор по имунологија на Институтот Блаватник при ХМС.
Доколку се потврдат во понатамошните студии, резултатите може да укажат на развој на мали молекуларни терапии насочени кон Трег и Th17 клетките за контрола на воспалението и лекување на автоимуни болести кои влијаат на цревата.
Цревни бактерии и регулаторните Т-клетки на дебелото црево
Втората студија се фокусираше на подмножество на антиинфламаторни регулаторни Т-клетки (Tregs) кои се јавуваат во дебелото црево како резултат на изложеност на микроби на цревата. Спротивно на тоа, повеќето други имунолошки клетки доаѓаат од тимусната жлезда.
Ниските нивоа на регулаторни Т-клетки на дебелото црево (дебелото црево Трегс) се поврзани со развој на автоимуни болести како што се ИБД и Кронова болест.
Експериментите на Каспер покажуваат дека цревните микроби и диетата работат заедно за да ги модифицираат жолчните киселини, што пак влијае на нивото на дебелото црево Tregs кај глувците. Тие исто така покажуваат дека ниските нивоа на Трег клетки, предизвикани од недостаток на жолчни киселини или недостаток на сензори на жолчни киселини, животните имаат тенденција да развиваат воспалителен колитис - болест што го имитира IBD кај луѓето.
За да ја тестираат хипотезата дека цревните бактерии ги претвораат жолчните киселини добиени од храна произведени како одговор на храната во имунолошки сигнални молекули, истражувачите ги замолкнале гените конвертирачки на жолчката киселина во разни микроби на цревата и потоа ги ставиле и модифицираните и немодифицираните микроби во специјално одгледувани глувци воведоа висцерации без микроби.
Animивотните чии црева беа колонизирани од микроби без гени кои ја претвораат жолчката киселина, имаа значително пониско ниво на Треговите клетки. Истражувачите потоа ги хранат животните или со оброци богати со хранливи материи или со минимална храна.
Интеракцијата на цревните бактерии и жолчните киселини е клучна
Animивотните со нормална популација на микроби во цревата на кои им се дава малку храна имаа пониско ниво на дебело црево и жолчна киселина отколку глувците што јадеа богата храна.
Сепак, асептичните цревни животни кои биле хранети со богата диета имале и ниско ниво на Трег-клетки - откритие што покажува дека и микробите на цревата и жолчните киселини добиени од храна се потребни за да ги модулираат нивоата на имуните клетки.
За да тестираат дали жолчните киселини се директно вклучени во регулирањето на имуните клетки, истражувачите измешале различни молекули на жолчката киселина со вода за пиење на животни кои имале ниско ниво на Треговите клетки и минимална диета. Неколку недели подоцна, овие животни имале шила во антиинфламаторните клетки на Трег.
Ileолчните киселини покажаа клучна улога во регулацијата на Трег, во цревно воспаление и во ризик од колитис
Во последниот чекор, истражувачите им дадоа на три групи глувци соединение кое предизвикува колитис. Една група се храни со минимална диета, друга група доби оброци богати со хранливи материи, а трета група доби минимална исхрана и пиеше вода која беше надополнета со молекули на жолчката.
Како што се очекуваше, само глувците кои хранеа минимална диета без молекули на жолчните киселини развија колитис. Експериментот потврди дека жолчните киселини играат клучна улога во регулацијата на Трег, цревно воспаление и ризик од колитис.
„Нашите резултати покажуваат елегантна три-насочна интеракција помеѓу цревните микроби, жолчните киселини и имунолошкиот систем“, рече Каспер, професор по имунологија на Институтот „Блаватник“ во УХМР и Вилијам Елери Чанинг, професор по медицина на ХМС и Бригам и Womenенска болница. „Нашата работа сугерира дека е веродостојно да се користат одредени цревни бактерии за да се усогласи ризикот од болести.
Ханг, С., Паик, Д., Јао, Л. и др. Метаболитите на жолчните киселини ја контролираат диференцијацијата на TH17 и Treg клетките. Природа 576, 143-148 (2019) Дои: 10.1038/s41586-019-1785-z