Инхибиција на Рофлумиласт PDE-4 како нов терапевтски принцип
Д-р медицински Клаудија Борхард-Туч, Зусмархаузен
Со рофлумиласт (Даксас) во јули 2010 година беше одобрен нов анти-инфламаторен лек за третман на хронична опструктивна белодробна болест (ХОББ). Рофлумиласт е индициран за долготрајна терапија кај возрасни со тешка ХОББ и хроничен бронхитис и историја на чести егзацербации покрај терапијата со бронходилататори. Кај овие пациенти, активната состојка постигнува намалување на стапката на егзацербација и дополнително подобрување на функцијата на белите дробови. Треба да се напомене дека рофлумиластот не е директен бронходилататор и затоа не е погоден како итен лек. На симпозиумот организиран од Nycomed во јули 2010 година во Баден-Баден, беа презентирани податоците од студиите релевантни за одобрување.
Неутрофилите и еозинофилите, макрофагите, епителните клетки и Т-лимфоцитите се вклучени во воспаление на бронхиите кај хронично опструктивно белодробно заболување (ХОББ). Активноста на воспалителните клетки се контролира со каскада на интрацелуларни биохемиски реакции. Цикличен аденозин монофосфат (cAMP) активира ензими кои ја инхибираат функцијата на воспалителните клетки. Кај воспалителните клетки и структурните клетки, нивото на cAMP е контролирано од ензимот фосфодиестераза (PDE) 4, кој го катализира распаѓањето на cAMP. Механизмот на дејство на рофлумиласт (Daxas) се базира на директна инхибиција на фосфодиестераза-4 со последователно зголемување на концентрацијата на интрацелуларниот cAMP. Клиничките корелати на овој механизам се подобрена функција на белите дробови и намалување на стапката на егзацербација.
Фармакокинетика
Рофлумиласт има апсолутна биорасположивост од 79% по единечна орална доза од 500 µg. Врзувањето со плазма протеините на рофлумиласт и неговиот главен метаболит, рофлумиласт Н-оксид, е приближно 99 и 97%, соодветно. Волуменот на дистрибуција на липофилната супстанција е голем околу 2,9 l/kg со единечен внес од 500 µg.
Рофлумиластот е подложен на интензивен метаболизам во фаза I (преку изоензими на цитохром P450, особено CYP3A4 и CYP1A2) и реакции во фаза II (конјугација). Средниот ефективен полуживот на плазма на рофлумиласт е околу 17 часа, оној на главниот метаболит рофлумиласт-N-оксид, кој исто така е антиинфламаторно, околу 30 часа. Околу 70% од елиминацијата се одвива бубрежно во форма на неактивни метаболити. Во опсег на дози помеѓу 250 и 1000 µg, фармакокинетиката на рофлумиласт и неговиот главен метаболит се пропорционални на дозата.
Интеракции со лекови
Нема докази за интеракции на рофлумиласт со инхалациониот глукокортикоид будесонид и дишењето бета 2-симпатомиметици салбутамол и формотерол, кои најчесто се користат во ХОББ. Исто така, немаше интеракции со антагонистот на рецепторот на цистеинил леукотриен 1 (CysLT1) монтелукаст или со дигоксин, силденафил, варфарин и мидазолам.
Истовремена администрација на теофилин резултираше со 8% зголемување на вкупната инхибиција на PDE-4 - придружната долготрајна терапија со теофилин не се препорачува поради недоволни податоци.
Студиите за интеракција со CYP1A2 инхибитори како што се флувоксамин и комбинирани CYP3A4/Cyp1A2 инхибитори како циметидин покажаа значително зголемена инхибиција на PDE-4. Соодветно на тоа, истовремената употреба на овие супстанции може да доведе до зголемена изложеност и нетолеранција на рофлумиласт. Спротивно на тоа, истовремено внесување на ензимски индуктор рифампицин резултираше со намалена вкупна инхибиција на PDE-4 - ако се земат силни индуктори на цитохром P450 како што се фенобарбитал, карбамазепин или фенитоин, ефективноста на рофлумиластот може да се намали.
Клинички студии
Рофлумиласт наспроти плацебо
Одобрувањето на рофлумиласт се базира на резултатите од неколку рандомизирани, двојно слепи, плацебо-контролирани студии во фаза III, вклучувајќи ги и двете едногодишни студии М2-124 и М2-125, во кои вкупно над 3000 поранешни или сегашни пушачи (најмалку 20 пакет години) биле вклучени над 40-годишна возраст со тешка до многу тешка ХОББ и хроничен бронхитис. Капацитетот од една секунда (FEV1) на учесниците во студијата беше помалку од 50% од целната вредност по администрација на бронходилататор. Сите пациенти имаа барем една егзацербација претходната година за која беше потребна терапија со глукокортикоиди и/или хоспитализација.
Пациентите примале или 500 μg рофлумиласт или плацебо еднаш дневно орално за 52 недели. Понатаму, бета2-симпатомиметика со кратко дејство (РАБА) може да се користи како лек на барање. Постоечката терапија со долготрајно дејство на бета-симпатомиметика (ЛАБА) може да се продолжи; антихолинергици со кратко дејство беа дозволени кај пациенти кои не земаа ЛАБА.
Примарните крајни точки на двете двојно слепи студии беа намалувањето на стапката на умерени и тешки егзацербации и подобрувањето на капацитетот за една секунда измерено пред употребата на бронходилататор од рофлумиласт.
Дефинираните примарни крајни точки беа постигнати во обете студии. Здружената анализа на двете студии резултираше со 1,14 умерени до тешки егзацербации по пациент и година на рофлумиласт во споредба со 1,37 егзацербации на плацебо (намалување на релативниот ризик поради рофлумиласт: 17%; р p, заклучно со јули 2010 година).
М-р Калверли и др. Рофлумиласт кај симптоматско хронично опструктивно белодробно заболување: две рандомизирани клинички испитувања. Лансет 2009; 374: 685-94.
Fabbri LM, et al. Рофлумиласт кај умерена до тешка хронична опструктивна белодробна болест третирана со долготрајни бронходилататори: две рандомизирани клинички испитувања. Лансет 2009; 374: 695-703.