Инкретин - д-р

Доктор за дијабетес, исхрана и метаболички заболувања

Кога зборуваме за брчки, зборуваме за понова класа на орални антидијабетици. Енкретинскиот ефект беше опишан пред околу 80 години, но најдобро го карактеризираа во 1986 година од Мајкл Наук и сор.

Овие истражувачи администрирале 50 гр глукоза орално на здрави субјекти, добивајќи одредено зголемување на гликозата во крвта и инсулинемијата. Истите испитаници потоа биле инјектирани со гликоза, со континуирана инфузија, при што нејзиниот проток се регулира на таков начин што предизвикува слично зголемување на гликозата во крвта како и глукозата администрирана орално (изогликемична инфузија).

Иако гликемиските екскурзии беа слични, администрацијата на глукоза во устата резултираше со позначајно зголемување на инсулинемијата во споредба со интравенска инфузија.

Оваа разлика е наречена ефект на инкретин затоа што се генерира од инкретини како резултат на стимулација на храна.

Името инкретин е кратенка за: ИНТЕТИНАЛЕН КРЕЦИЈА на ИНсулин.

Приближно 70% од секрецијата на инсулин предизвикана од орално вчитување на гликоза се должи на ефектот на инкретин.

Истите автори го повториле експериментот кај пациенти со дијабетес тип 2 и откриле дека, во нивниот случај, ефектот на инкретин е многу намален. Дефицитот на инкретин може да биде последица на хипергликемија или, напротив, причина за тоа.

Најновите истражувања сугерираат дека оваа дисфункција е присутна долго пред дијагнозата на дијабетес тип 2 и дека може да има важна улога во незапирливиот пад на клеточната бета функција.

Главните инкретини се:

GLP-1;
гликозно-зависен инсулинотропен полипептид (GIP).

GLP-1 се синтетизира, во најголем дел, во Л-клетки, лоцирани во дисталниот дел на цревниот wallид (илеум и дебело црево).

Тоа е производ на транскрипција на ген на проглукагон, присутен во 2 биолошки активни форми: полипептид 31 аминокиселина GLP-1- (7-37) и полипептид 30 амино киселина GLP-1- (7-36) NH2.

Лачењето на GLP-1 од Л-клетките зависи од присуството на хранливи материи во луменот на цревата, а секреторите на овој хормон се јаглехидрати, протеини и липиди.

Полуживотот (T1/2) на GLP-1 е 2 минути, а хормонот брзо се инхибира од ензимот DPP-4, а главниот пат на елиминација е бубрежна.

GIP е полипептид составен од 42 аминокиселини, добиени од поголема молекула (ProGIP), излачувана од ендокрини К клетки во wallидот на проксималното црево (дуоденум и првиот дел од јејунумот).

Како и кај GLP-1, полуживотот за GIP е краток (5 минути). Ензимот што го деградира е исто така DPP-4, а патот на елиминација е бубрегот.

Инкретините ги извршуваат своите биолошки ефекти врзувајќи се со специфични рецептори (GLP-1R, соодветно GIP-R) лоцирани во мембраната на разни клетки.

Интересот на истражувачите беше особено насочен кон GLP-1, од две причини:

неговите метаболички ефекти се посложени;
кај пациенти со дијабетес тип 2, GLP-1 го задржува своето инсулинотропно дејство, иако неговата концентрација во плазмата е помала (GIP има квази-нормални концентрации, но има и намален инсулинотропен ефект).

ИНКРЕТИН - БИОЛОШКИ ЕФЕКТИ

Најважниот ефект на GLP-1 е врз егзокрините клетки на панкреасот:

стимулирање на секреција на инсулин (во бета-клетка);
инхибиција на лачењето на глукагон (во алфа-клетката);
обете дејства зависат од шеќер во крвта.

Континуирана, експериментална инјекција на GLP-1 кај пациенти со дијабетес тип 2 и хипергликемија предизвикува зголемена инсулинемија и намален серумски глукагон, што резултира со намалена гликоза во крвта.

Бидејќи гликозата во крвта се приближува кон нормалното, влијанието на хормонот врз секрецијата на инсулин и глукагон се намалува, откажувајќи се под нормогликемични услови, дури и ако инфузијата со GLP-1 продолжи.

Објаснувањето за гликемиско-зависно дејство на инкретин е дадено со неговиот молекуларен механизам на дејство:

врзување на GLP-1 со рецептори за аденилат циклаза;
интрацелуларна акумулација на cAMP;
стимулација на секреција на инсулин, во зависност од постоењето на доволна концентрација на интрацелуларен калциум.

Ова се случува во услови на висок шеќер во крвта, во тој случај глукозата влегува во бета клетката, се метаболизира, го зголемува односот АТП/АДП, го затвора каналот К-АТП, ја одржува клеточната мембрана во деполаризирана состојба, го отвора калциумовиот канал зависен од напон, проследен со прилив на калциум.

При нормални нивоа на гликоза во крвта, кога интрацелуларната концентрација на калциум е многу ниска, ефектот на инкретин е практично отсутен.

GLP-1, исто така, предизвикува зголемена чувствителност на инсулин на бета клетката со зголемување на експресијата на транспортерот на GLUT-2 и активноста на глукокиназата.

Во алфа клетката на панкреасот, хормонот ја инхибира лачењето на глукагон, на гликемиски зависен начин, со механизам на дејствување сличен на тој на бета клетката.

Рецептори на ГЛП-1 се присутни и во други органи и системи, покрај панкреасот: желудник, срце, бели дробови, централен и периферен нервен систем, бубрези, црева. Ова објаснува многу екстрапанкреатични ефекти на хормонот:

забавувањето на гастричната евакуација со GLP-1 произведува продолжено чувство на ситост и израмнување на гликемиски екскурзии по јадење, со одложување на апсорпцијата на јаглехидрати;
дејствувајќи на централниот нервен систем, GLP-1, исто така, предизвикува намалување на апетитот. За присуство на инкретин во централниот нервен систем, постојат две хипотези: првата е производство на GLP-1 во мозокот за време на внесувањето храна, а втората е навлегување од општата циркулација на GLP-1 синтетизирана во L-клетките;
губење на тежината е последица на влијанието на хормонот и врз централниот нервен систем и врз стомакот;
во клеточни култури, GLP-1 ја зголеми бета-клеточната маса со стимулирање на нивната пролиферација и неогенеза и со намалување на стапката на апоптоза;
Теоретски, администрацијата на инкретин може да доведе до регенерација на масата на бета клетки кај пациенти со дијабетес тип 2, но овој ефект не е докажан in vivo;
кардиопротекцијата се однесува на подобрување на кинетиката на левата комора и срцевиот перформанс кај пациенти по акутен миокарден инфаркт, механизмите на дејствување се сложени и претставени, пред сè, со дејството на ендотелот.

Дејствата на инкретините имаат многу кратко траење, хормоните се деградираат за неколку минути со DPP-4 (CD26), сеприсутна серинска протеаза, со зголемена експресија во цревните, бубрежните, капиларните, хепаталните и леукоцитните клетки и се присутни под растворлива форма, во плазмата.

Инактивацијата се јавува во пропорција од над 50% во цревните капилари, близу до местото на ослободување на GLP-1 и GIP.

ИНКРЕТИН - GLP-1

стимулира, зависно од гликемија, синтеза и лачење на инсулин од панкреасните бета клетки.
инхибира, зависи од гликемија, синтеза на глукагон и секреција од алфа клетката на панкреасот;
промовира чувствителност на инсулин во бета клетката;
го одложува празнењето на желудникот;
го намалува апетитот;
ја намалува телесната тежина;
ја зголемува масата на бета клетки во експериментални модели;
врши кардиопротекција.

ИНКРЕТИН - ГИП

стимулира, зависна од гликемија, синтеза и лачење на инсулин од панкреасните бета клетки;
можно одложување на празнење на желудникот;
ја зголемува масата на бета клетки во експериментални модели.

ЛЕКАЦИЈА ЗАСНОВАНА НА АКЦИЈАТА НА КРИМИНАЛ

Поради нивните биолошки ефекти, инкретините и, особено, GLP-1 претставуваат атрактивно решение за фармаколошки третман на дијабетес тип 2.

Многу краткиот полуживот овозможува да се користат како такви само во форма на континуирана инфузија.

Постојат две можности за користење на потенцијалот на инкретини во терапија со дијабетес тип 2:

администрација на пептиди со слични својства на GLP-1, но отпорни на деградација на DPP-4 (патека на агонист на рецепторот на GLP-1 или инкретин-миметици);
употреба на препарати кои го инхибираат дејството на DPP-4, зголемувајќи ја концентрацијата на ендогени GLP-1 и GIP (класа на инхибитори на DPP-4).

АГОНИСТИ НА РЕЦЕПТОР ГЛП-1

Агонисти на рецептори на GLP-1 или инкретин-миметици имаат биолошко дејство слично на мајчин хормон и отпорност на дејството на ензимот DPP-4.

Постојат неколку молекули кои припаѓаат на ова семејство:

ексенатид (Byetta);
лираглутид (Виктоза);
албиглутидул;
таспологтид;
ексенатид ЛАР (Бидуреон).

Само ексенатид и лираглутид се продава во Романија.

Инхибитори на ДПП-4

DPP-4 е серинска протеаза (дипептидаза) која постои во две форми: една врзана за мембраните и друга растворлива.

Под дејство на DPP-4, GLP-1 и GIP брзо се деградираат во неактивни пептиди. Инхибицијата на DPP-4 го продолжува животниот век на ендогените инкретини, со што се засилуваат нивните биолошки ефекти.

Типично, инхибиторите на DPP-4 ги зголемуваат нивоата на GLP-1 (физиолошки раст) приближно 2 пати, за разлика од агонистите на рецептори на GLP-1, кои постигнуваат многу повисоки концентрации на хормони (фармаколошки концентрации).

Молекулите кои припаѓаат на ова семејство се многубројни:

ситаглиптин (јанувија);
вилдаглиптин;
саксаглиптин (Онглиза);
алоглиптин;
линаглиптин;
дутоглиптина.

Само ситаглиптин и саксаглиптин се регистрирани во Романија.

Извор: Романски трактат за метаболички болести - Виорел Сербан