Истражување на протоме - нова надеж за склеродерма

Извештај од 3. Меѓународен форум за склеродерма (Дел 6)

протоме

Третиот меѓународен форум за системска склеродерма, веројатно најважниот меѓународен конгрес за склеродерма, се одржа од 28.2. до 1.3.2009 година. После Грција (2007) и Франција (2008), овојпат домаќин беше Швајцарија. Повеќе од 600 специјалисти за склеродерма од 48 земји во светот се состанаа за да разговараат за нови концепти за дијагностицирање и лекување на склеродерма.

И покрај обемното истражување ширум светот и бројните индивидуални откритија, основното нарушување на склеродермијата сè уште не е дешифрирано. На пример, сè уште не е јасно дали примарниот дефект во склеродерма е во областа на малите садови (васкулопатија) или во нарушување на имунолошкиот систем (автоимуно заболување). Она што е сигурно е дека, во понатамошниот тек, ќе има патогено зголемување и таложење на колагено сврзно ткиво. Покрај кожата, бројни други органи можат да се разболат со закана од откажување на белите дробови, срцето, бубрезите или цревата.

Системската склеродерма има најголема смртност од сите ревматолошки заболувања. На пример, стапката на преживување на дифузната форма на склеродерма е полоша од онаа на напредниот карцином на дојка. На крајот на краиштата, прогнозата на бубрежната компликација на склеродерма, акутната бубрежна криза, беше одлучувачки подобрена во последниве години со раната администрација на ACE инхибитори. Пропорцијата на бубрежна слабост, која порано беше главната причина за смрт кај склеродерма, падна од 60% на 6% по воведувањето на АКЕ-инхибитори.

Друг пример на насочена терапија за склеродермија која ја подобрува прогнозата е воведување на антагонисти на рецептори на ендотелин. Ендогениот ендотен пептиден хормон е многу моќен вазоконстриктор кој делува на ендотелните клетки на крвните садови и го попречува протокот на крв со стеснување на луменот. Ако се зафатени пулмоналните садови, постои ризик од развој на пулмонална хипертензија со десно срцево слабост. Денес белодробната хипертензија, заедно со белодробната фиброза, е најчеста причина за смрт од склеродерма.

Само неодамна беше можно да се блокира вазоконстрикторниот ефект на ендотелин со нови супстанции како што е босентанот врз рецепторот на целните клетки и со тоа ефикасно да се третира опасната пулмонална артериска хипертензија. Овие терапевтски успеси кај склеродерма се значителни и ја поттикнуваат надежта дека ќе можеме подобро да ја контролираме склеродерма со лекови во иднина. Тие се резултат на долгогодишно основно и фармакотерапевтско истражување.

Со цел да се направи напредок многу побрзо отколку порано во иднина, неодамна се појави ново поле на истражување, истражување на протеоми. Се подразбира дека ова е анализа на „блок“, што е можно преку комбинација на масена спектрометрија и биоинформатика и што е поврзано со компјутерската моќ на новите суперкомпјутери, на сите протеински молекули на ткивата и органите кои се промениле во одредена болест Молекули на протеини Во иднина, секој поединечен протеин што треба да се прочита повеќе нема да мора макотрпно да се идентификува и биохемиски да се прочистува.

Бидејќи кај луѓето секој ген може да „кодира“ една до неколку стотици изоформи на протеин, од кои само неколку, индивидуални или ниту еден не е важен за да се испита болеста, целокупното испитување на сите протеини кои се квалитативно и квантитативно променети во споредба со здравите лица е пресвртница во Се очекува дека истражувањето на протеомот ќе има корист не само за пациенти со хронични воспалителни болести како што е склеродерма, туку и за пациенти со малигни заболувања.

Во кожата на склеродерма, неколку нови, веројатно релевантни болести на протеини сега може да се идентификуваат како биомаркери, на пример, претходници на SIF-1, SIF-3 и CSF, кои не беа изразени во кожата на нефрогена фиброза или во кожата на здрави контроли. Покрај тоа, нова подгрупа на пациенти со Scl 70-позитивна склеродерма може да се идентификува врз основа на мапирање на протеини, чиј протеом е многу сличен на ограничената ограничена склеродерма. Наскоро, најверојатно, ќе следат нови откритија од истражувањето на протеомите во склеродерма.

Дел 5 Дигестивните компликации кај системската склеродерма се чести и често се лекуваат тешко

2 од 3 пациенти со системска склеродермија страдаат од зафатеност на хранопроводот, секој 4-ти од зафатеност на желудникот и секој 5-ти од цревна инволвираност. Нарушувањата на дигестивниот тракт се едни од најчестите компликации на склеродерма и ставаат огромно оптоварување на погодените. Враќање на киселина во хранопроводот, чувство на ситост после јадење, гасови, запек или дијареја се чести симптоми кои можат да варираат. Инконтиненцијата на фецесот е често табу и има големо влијание врз квалитетот на животот на погодените.

Компликациите се закануваат од улцерации и стриктури, крварење, субилеус и илеус. Во екстремни случаи, внесувањето храна може да пропадне во целост (малапсорпција), што значи дека е потребно трајно вештачко хранење. Рефлуксен езофагитис во склеродерма е често асимптоматска, што го зголемува ризикот од занемарување на високо квалитетна метаплазија на мукозата, т.н. Баретов езофагус, а со тоа и претстојна малигна дегенерација. Друга компликација на рефлуксен езофагитис е зголемување на интерстицијална белодробна фиброза, една од водечките причини за смрт од склеродерма.

Проблемите со варењето во склеродерма веќе започнуваат со различни промени во областа на устата поради ограничено отворање на устата, подвижност на јазикот и формирање плунка. Тешката орална хигиена го зголемува ризикот од расипување на забите, пародонтални заболувања и предвремено губење на забите. Тешкиот транспорт на храна продолжува низ целиот дигестивен тракт и може да доведе до зголемено формирање гас од бактерии поради продолженото време на поминување на цревата.

Во пневматоза цистоиди црево (PCI), воздушните меури се акумулираат во цревниот wallид, што може да доведе до пневмоперитонеум ако се раскине. Перфорацијата на цревата е загрозена од фиброза на мускулната мускулатура и серозата. Хепатобилијарна инсуфициенција е резултат на примарна билијарна цироза или ограничување на ензимската изведба на панкреасот.

И покрај повеќекратните компликации на склеродерма на дигестивниот тракт, патогенезата на овие нарушувања не е истражувана и е главно шпекулативна. Се дискутира за нарушувања на циркулацијата и нарушувања на автономниот нервен систем. Потребни се редовни, на пример, годишни прегледи со цел да се откријат претстојните компликации на дигестивниот тракт кај склеродерма во рана фаза. Зависно од прашањето, за ова се достапни радиолошки, ендоскопски и сцинтиграфски методи на испитување, како и манометрија, pH-мера и транскутана електрограстрографија.

Освен третманот на рефлуксен езофагитис со инхибитори на протонска пумпа, третманот на гастроинтестинални нарушувања на склеродерма е незадоволителен: се препорачуваат прокинетики и антибиотици и диета. Транскотана електрична стимулација и вежби за карличен под може да помогнат при фекална инконтиненција. За претстојната оклузија честопати е потребна хируршка интервенција.

Редовен скрининг, вклучително и гастроентеролози и стоматолози, е важен.

Дел 4 Вклучување на срцето во системска склеродерма - честа, опасна и често откриена доцна

Системската склеродерма може да го оштети срцето на различни начини: преку фиброза на миокардот, преку локална исхемија и микро-инфаркти, како кардиомиопатија, преку срцеви аритмии или како дел од перикардитис. Можни последици се систолната и дијастолната дисфункција и конгестивната срцева слабост.

На прегледите за обдукција, над 80% од пациентите со склеродерма имале промени во срцето. Во голема италијанска кохортна студија на над 1000 пациенти со склеродерма, 36% од сите смртни случаи може да се припишат директно на срцево учество.

Сега се претпоставува дека од 20% до 25% од пациентите со системска склеродерма развиваат симптоматско срцево учество, без оглед на последиците од бубрежна криза или пулмонална артериска хипертензија. Ова може да се појави рано во текот на болеста и значително ја влошува прогнозата на болеста.

Затоа е потребно рано откривање на срцева инволвираност во склеродерма. За оваа цел, покрај редовните рутински прегледи како крвен притисок и ЕКГ, во зависност од соодветното прашање, се предлагаат следниве методи на испитување

  • Магнетна резонанца (МРИ) на срцето
  • · Мерење на резервата на коронарниот проток со употреба на Доплер ехокардиографија
  • · Кардиопулмонален стрес-тест
  • · Катетеризација на левото и десното срце
  • · Одредување на биомаркерот NT-pro BNP во серумот

Дел 3 Вклучување на мускулите во склеродерма - размислете и за срцевиот мускул!

Покрај зафатеноста на кожата, вклученоста на мускулите и зглобовите во системската склеродерма (ССЦ) игра голема улога во ограничувањето на мобилноста во работата и секојдневниот живот, а со тоа и во квалитетот на животот на погодените.

Мускулна инволвираност се наоѓа кај околу 80% од пациентите со склеродерма, или како миопатија без докази за воспаление или, поретко, како вистински миозитис. Пациентите со дифузна SSc се почесто погодени од пациентите со ограничен SSc. Првите знаци се слаби мускули во областа на надлактицата/рамото и/или областа на бутот/колкот. Важно е дека околу 10% од засегнатите развиваат истовремено вклучување на срцевиот мускул, што е поврзано со посиромашна прогноза на болеста.

Покрај зголемувањето на креатин киназата (CK) во серумот, мускулното воспаление може да се открие и во мускулната биопсија. Зголемувањето на анти-ПМ/Scl антителото во серумот е друга компонента на дијагнозата. Исто така, треба да се земат предвид синдромот на склеродермија-полимиозитис-преклопување и пореткиот антисинтетаза со откривање на аминоацил-tRNA-синтетаза антитела во серумот на погодените.

Во случај на воспалително зафаќање на мускулите, прво е неопходна терапија со имуносупресиви; во случај на неинфламаторна миопатија, дозирана рехабилитација со цел одржување на постојната мускулна сила и спротивставување на заканата од атрофија на мускулите.

Дел 2 Препораки за комбинирана терапија на зголемен притисок на пулмонална артерија (ПАХ) кај склеродерма

Поради агресивниот тек и сè уште лошата прогноза на ПАХ во склеродерма, сега се поставуваат две барања: 1. Рана дијагноза на ПАХ во клиничката фаза NYHA II (види дел 1 од овој извештај) 2. Рано започнување на ПАХ терапија во фаза NYHA II.

Во студиите ДИШЕ 1Е 1 и ДИШЕЕ 2 беше можно да се покаже во вкрстено решение дека одложената употреба на босентан во споредба со плацебо доведува до посиромашни резултати во ПАХ. Примарната крајна точка беше растојанието за одење постигнато на тестот за прошетка од 6 минути (6-MWT). РАНАТА студија го потврди овој тренд. Ако засегнатите веќе биле евидентирани во фазата NYHA II и биле третирани со бозентан, има значително подобрување во параметрите 6-MWT и пулмоналниот васкуларен отпор (PVR) во споредба со терапијата што започнала само во фаза NYHA III и NYHA IV.

И покрај овие подобрувања, не е секогаш можно да се третира СХЛ на склеродерма на задоволително ниво со монотерапија, на пример, со антагонист на рецепторот на ендотелин. Антагонисти на рецептори на ендотелин, инхибитори на фосфодиестераза 5 и аналози на простациклин се погодни за комбинирани третмани. Најголем дел од искуството во моментов е со комбинирана терапија на босентан плус силденафил.

Понатаму комбинирани терапии испитани во студиите се: Босентан плус илопрост, босентан плус тадалафил, босентан плус трепростенил, силденафил плус епопростенол, силденафил плус трепростинил. Иднината ќе покаже која од споменатите комбинирани терапии е супериорна во однос на другите во третманот на САЛ склеродерма.

Наспроти позадината на бројни студии (ДИШЕЕ 2, ЧЕКОР, ПАЦЕИ, КОМПАС 1, РАНО, ПРВО, ТРИУМФ 1, СЛОБОДА Ц), критериумите сега се формулирани за прв пат кога треба да се изврши премин од монотерапија во комбинирана терапија:

Кај пациенти со фази на NYHA III и NYHA IV, доколку им се даде монотерапија, во рок од 3-4 месеци

  • · Не беше постигната регресија во NYHA II
  • · Во 6 мегавати не беа постигнати 400 до 500 метри
  • · Кардијалниот индекс (КИ) не може да се нормализира или.
  • · Пулмоналниот васкуларен отпор не може да се намали за 30%.

Кај пациенти со стадиум NYHA I и NYHA II, ако има монотерапија, во рок од 3-4 месеци

  • · Настана промена во пониска класа на NYHA
  • · Растојанието за пешачење во 6 MWT е влошено
  • · КИ се влоши

Дел 1 Нови препораки за испитување на вклученоста на белите дробови во склеродерма

Кардиопулмоналните компликации денес се најчестите причини за смрт кај системската склеродерма (ССЦ). Од причините за смрт кај системската склеродерма, 25% се резултат на пулмонална артериска хипертензија (ПАХ) со десно срцево слабост, а четвртина се должи на интерстицијална белодробна фиброза (ИЛД). Комбинацијата на PAH и ILD со 3-годишно време на преживување помеѓу 28% и 39%, во зависност од испитувачот, е особено неповолна. Затоа е важно да се открие зафатеноста на белите дробови во склеродерма во рана фаза, така што неопходната терапија може да се започне брзо.

Неинвазивните процедури на рутински преглед вклучуваат ехографија на срцето (ултразвучен преглед на срцето), испитување на пулмонална функција со дифузија на CO и компјутерска томографија со висока резолуција на белите дробови (HRCT). Десниот катетер на срцето е достапен како инвазивна постапка.

Интерстицијална белодробна фиброза се среќава кај 53% од пациентите со дифузна системска склеродерма (dSSc) и кај 35% од пациентите со ограничена системска склеродерма (lSSC). PAH може да се открие кај 22% од пациентите со dSSc и кај 21% од пациентите со lSSc.

Денес се препорачува шестмесечно испитување на белите дробови (функција на белите дробови со дифузија на СО плус срцев ултразвук) за пациенти со дифузно ССЦ во првите 3 години по дијагнозата, како и годишен HR-CT на белите дробови. Пациентите со ограничен SSc треба рутински да се проверуваат за претстојниот PAH на секои 12 месеци од 5-та година по дијагнозата. Целта денес е да се идентификуваат пациентите од класа II на NYHA, т.е да се евидентираат пациенти кои развиваат симптоми само кога се изложени на поголем физички напор.

Систолниот притисок на пулмоналната артерија (sPAP) во срцето ехо од> 40 mmHg и DLCO од 50 mmHg се сомнителни за присуство на PAH.

Критериумите за преглед со употреба на десен катетер на срцето во ССс се сега:

  • Трикуспидален градиент (ТГ) во срцето ехо од> 3 m/s или
  • DLCO 80% во функција на белите дробови или
  • TG> 2,5 m/s плус пад од 20% на DLCO или
  • Нов почеток на диспнеа или
  • Друга нова срцева состојба што се појави


Група за испитувања и истражувања на склеродерма ЕУЛАР (ЕУСТАР)


Германска мрежа
за системски
Склеродерма

Центар за рехабилитација во Рајнфелден
Salinenstrasse 98
CH-4310 Рајнфелден
Телефон +41 61 836 5235
Факс +41 61 836 5353