Каква улога имаат фосфатната рамнотежа и васкуларните калцификации во хронична бубрежна слабост
Каква улога имаат фосфатната рамнотежа и васкуларните калцификации во хронично заболување на бубрезите?
вовед
Тековната литература покажува релативно јасно дека фосфатот може да предизвика негативни ефекти врз кардиоваскуларниот систем. Со нашите сегашни навики на јадење, внесуваме (премногу) фосфат (приближно 1000-1500 мг на ден). Нашето тело треба внимателно да ја контролира рамнотежата на фосфатот. Дисрегулација на фосфатната рамнотежа се јавува особено кај хронична бубрежна инсуфициенција. Кардиоваскуларните ефекти на токсичноста на фосфатот најверојатно ќе бидат забрзани и доведуваат до широка васкуларна калцификација [1].
Фосфатна хомеостаза
Фосфатот проголтан со храна се апсорбира особено во тенкото црево, приближно во еднакви делови со трансцелуларен активен котранспорт на натриум фосфат (NaPi-IIb) и со парацелуларен транспорт. Фосфатите вештачки додадени во храната, веројатно ќе бидат многу повеќе апсорбирачки од фосфатите кои се наоѓаат во растителната храна. Нивоата на фосфат во крвта покажуваат јасен деноноќниот ритам и се ниски наутро, но високи навечер [1,2,3].
При физиолошка pH вредност, циркулирачкиот фосфат всушност би се искомплексирал со калциум и би формирал хидроксиапатит кристали. Ова е спречено во крвта и васкуларното ткиво од таканаречените инхибитори на калцификација како што се протеини на фетуин-А, матрикс-ГЛА (γ-карбоксиглутаминска киселина) или пирофосфат. Овие инхибитори на калцификација можат да спречат раст на хидроксиапатит со прикривање честички на калциум фосфат во честички на примарен протеин (CPP) на калциум фосфат. Ако стресот на минерализација стане преголем или има премалку инхибитори на калцификација, се формираат „неуспешни“ секундарни CPP, промовирајќи ектопична калцификација. Карактеристиките на рамнотежата помеѓу фосфатот и "антикалцификацијата" може да се утврдат со тестирање на тенденцијата за калцификација во крвта на пациентот [4].
Под физиолошки услови, фосфатот може да се чува во коските со калциум. Циркулирачкиот фосфат се филтрира и во бубрезите и v. а реапсорбирано трансцелуларно во проксималната тубула од страна на натриум фосфатните котранспортери NaPi-IIa, NaPi-IIc и PiT-2. Нивото на циркулирачки фосфат е регулирано со 3 хормони [5]:
Паратироидниот хормон (PTH) ја контролира раната фаза на реапсорпција на фосфатот по апсорпцијата на фосфатот и го промовира ослободувањето на FGF23 („фактор на раст на фибробласт 23“). PTH ја инхибира реапсорпцијата на фосфатот со интернализирање на транспортерите на бубрежните фосфати. ПТХ исто така промовира ослободување на калциум и фосфат од коската и формирање на калцитриол во бубрезите.
FGF23 се формира во коската и, како PTH, доведува до зголемена екскреција на фосфат во бубрезите. Сепак, FGF23 инхибира формирање на калцитриол во бубрезите и ослободување на PTH во паратироидната жлезда.
Активен витамин Д3 (1,25 [OH] 2D3 или калцитриол) се произведува во проксималната тубула на бубрегот. Калцитриол промовира апсорпција на калциум и фосфат во цревата со зголемување на активниот транспорт. Дали калцитриол исто така може да ја зголеми реапсорпцијата на бубрежниот фосфат е сè уште контроверзно. Калцитриол го инхибира ослободувањето на PTH и го промовира ослободувањето на FGF23.
Постои тесна плетена контролна јамка која го одржува нивото на фосфатот на константно ниво. Инхибитори на калцификација спречуваат врнежи на циркулирачки калциум и фосфат во крвта и ткивото (Слика 1).
Дисрегулација на фосфат кај хронична бубрежна инсуфициенција
Со намалување на функцијата на бубрезите, филтрацијата на фосфатот се намалува, што го активира ендокриниот систем за екскреција на фосфат. Кога стапката на гломеруларна филтрација (GFR) се намалува на 60 ml/min/1,73 m 2, нивоата на FGF23 се зголемуваат и нивоата на калцитриол паѓаат. Нивото на PTH се зголемува само со задоцнување кога функцијата на бубрезите продолжува да се намалува. Ова ја намалува реапсорпцијата на бубрежниот фосфат, а екскрецијата на фосфат останува постојана и покрај намалената филтрација [1].
Ако GFR падне под 30 ml/min/1,73 m 2, намалената филтрација на фосфат повеќе не може да се компензира со инхибиција на бубрежната реапсорпција. Нивото на фосфат се зголемува и се јавува хиперфосфатемија. Ова дополнително го стимулира ослободувањето на FGF23 во коската, и како резултат, нивото на калцитриол дополнително се намалува. Интересно, постои намалување на α - Клото, основниот рецептор за FGF23 во бубрезите, што може да ги ослаби фосфатурните ефекти на FGF23 [1].
Намалените нивоа на калцитриол доведуваат до помала трансцелуларна апсорпција на калциум и фосфат во цревата. Нејасно е дали и како се регулира апсорпцијата на парацелуларниот фосфат. Во случај на големо внесување на фосфат, барем во теорија, инхибицијата на активниот транспорт на фосфат може целосно да се компензира со транспорт на парацелуларниот фосфат. Транспортот на парацелуларниот фосфат може да се намали со нови лекови како што е инхибиторот на NHE3 („разменувач на натриум-водород 3“) Тенапанор [2].
Намалените нивоа на калцитриол доведуваат до намалување на цревната апсорпција на калциум. Ако инхибиторите на калцификација не успеат или се преоптоварени, комплексите на калциум со фосфат. Како резултат на овие ефекти, „рецепторот за чувство на калциум“ во паратироидната жлезда веќе не е доволно активиран, што доведува до зголемено ослободување на PTH, што значи дека повеќе калциум и фосфат се ресорбира од коската [5].
Известување.
Во случај на напредна хронична бубрежна инсуфициенција, фосфатот веќе не се излачува соодветно во бубрезите и покрај зголемените нивоа на FGF23 и PTH. Цревната апсорпција на фосфат веројатно не може да се намали на компензационен начин. Фосфатот се повеќе се ослободува од коските со калциум. Високите нивоа на фосфат преоптоваруваат инхибитори на калцификацијата (Слика 1).
Васкуларна калцификација предизвикана од фосфат
Сега е многу добро документирано дека хиперфосфатемијата кај бубрежна инсуфициенција е поврзана со штетни ефекти врз кардиоваскуларниот систем и со зголемена кардиоваскуларна смртност. Интересно, слични асоцијации може да се видат и кај здравата популација; Х. дури и со нивоа на фосфат кои се во „нормалниот опсег“. Механизмите со кои фосфатот посредува во негативните ефекти сè уште не е дефинитивно докажан. Важен ефект може да биде, сепак, развој на средна васкуларна калцификација (медијална склероза на Mönckeberg), што се јавува во мускулниот слој на артериите. Ова значително се разликува од интимната калцификација на атеросклеротичната плоча [1, 6].
Васкуларните клетки на мазни мускули веројатно играат централна улога во медијалната васкуларна калцификација. Во нормални услови, овие клетки спречуваат ектопична минерализација со производство на инхибитори на калцификација како што е пирофосфат. Сепак, под високи нивоа на фосфат, овие клетки можат да се трансформираат во клетки со остеобластични и хондробластични својства. Оваа трансдиференцијација може да биде промовирана и од воспалителни процеси и хипергликемија [7].
Трансдиференцираните васкуларни мускулни клетки предизвикуваат неколку ефекти [7]:
Тие ја спречуваат функцијата на инхибиторите на калцификација, v. а со расцепување на инхибиторот на кристализација пирофосфат.
Трансдиференцираните васкуларни мускулни клетки ослободуваат апоптотични и егзозомски везикули, кои дејствуваат како калцификациски нид и го контролираат формирањето на хидроксиапатит кристали.
Физиолошката вонклеточна матрица се распаѓа и се претвора во коска како матрица.
Се ослободуваат остеогени и воспалителни цитокини, кои ја зголемуваат конверзијата на другите васкуларни мускулни клетки.
Овие ефекти доведуваат до создавање на миро за проверка во артериите што има одредени паралели со минерализацијата на коските. Ова овозможува активна и регулирана минерализација на садовите. Не е точно разбрано како овие калцификации влијаат негативно на кардиоваскуларниот систем. Вкочанетоста на садовите со зголемен срцев стрес и нарушување на авторегулацијата на протокот на крв во органите веројатно игра важна улога [6, 8].
Известување.
Хиперфосфатемијата кај хронично заболување на бубрезите промовира развој на васкуларни калцификации и остео-/хондрогена трансдиференцијација на васкуларни мускулни клетки. Трансдиференцираните васкуларни мускулни клетки иницираат активна минерализација на садовите.
заклучок за пракса
Фосфатната рамнотежа е веројатно сè уште од потценета важност и сè уште има бројни празнини во разбирањето на бубрежната слабост.
Диететските мерки за намалување на фосфатите што лесно се апсорбираат и администрацијата на фосфатни врзива изгледаат разумни.
Инхибицијата на внесувањето на цревниот фосфат веројатно не е доволна за да се компензира преоптоварувањето на фосфатот, бидејќи фосфатот исто така се ослободува од коската.
Во претклиничко истражување, постојат првични пристапи за тоа како може да се намалат токсичните ефекти на фосфатот и формирањето на васкуларни калцификации. Овие пристапи вклучуваат, на пример, додаток на магнезиум или цинк, блокада на алдостерон или третман со витамин К, но досега нема клинички податоци за широко распространетата употреба на ваквите пристапи.
Нови дијагностички тестови, како што е склоноста кон калцификација во крвта, може да обезбедат вредни клинички информации во иднина.
литература
Vervloet MG et al (2017) Улогата на фосфатот во бубрежните заболувања. Нат Рев Нефрол 13 (1): 27-38
Levi M et al (2019) Механизми на транспорт на фосфат. Нат Рев Нефрол 15 (8): 482-500
St-Jules DE et al (2017) Испитување на процентот на диетален фосфор од растенија, животни и адитиви во храната што се излачуваат во урината. Ј Рен Нутр 27 (2): 78-83
Pasch A, Jahnen-Dechent W, Smith ER (2018) Фосфат, калцификација во крвта и минерален стрес: физиолошки систем за пуферирање минерали во крвта и негово поврзување со кардиоваскуларен ризик. Int J Нефрол 2018: 9182078
Jacquillet G, Unwin RJ (2019) Физиолошка регулација на фосфатот со витамин Д, паратироиден хормон (PTH) и фосфат (pi). Пфлугерс Арх 471 (1): 83-98
Voelkl J, Cejka D, Alesutan I (2019a) Преглед на механизмите во васкуларна калцификација за време на хронично заболување на бубрезите. Curr Opin Nephrol Hypertens 28 (4): 289-296
Voelkl J et al (2019b) Сигнални патишта вклучени во калцификацијата на васкуларните мазни мускулни клетки за време на хиперфосфатемија. Cell Mol Life Sci. https://doi.org/10.1007/s00018-019-03054-z
Lanzer P et al (2014) Прегледана медијална васкуларна калцификација: преглед и перспективи. Еур срце Ј 35 (23): 1515-1525