Комбинирани орални контрацептиви етинил естрадиол и дроспиренон; Списание Галенус

Апстракт:
ЦОЦ е комбинирана орална контрацепција со етинилестрадиол и прогестоген дроспиренон. Контрацептивниот ефект на ЦОК се базира на интеракција на различни фактори, од кои најважни се сметаат како инхибиција на овулацијата и промените во ендометриумот.

Комбинираната орална контрацепција (ЦОК) може да содржи етинил естрадиол и прогестоген дроспиренон во пропорција од 0,03 мг/3 мг. Во терапевтски дози, дроспиренонот има слаби антиандрогени и антиминералокортикоидни својства. Нема естрогенска, глукокортикоидна и антиглукокортикоидна активност, што му дава на дроспиренонот фармаколошки профил многу сличен на природниот хормон, прогестерон.
Постојат индикации од клиничките испитувања дека слабите антиминералокортикоидни својства на COC 0,03 mg/3 mg предизвикуваат слаб антиминералокортикоиден ефект.
Со употреба на поголема доза на COC (50 µg етинилестрадиол), ризикот од рак на ендометриумот и јајниците се намалува. Ако ова се однесува на ниски дози на COC, останува да се потврди.

дроспиренон

Апсорпција
Орално администрираниот Дроспиренон се апсорбира побрзо и скоро целосно. Максималните концентрации на активната супстанција во серумот, скоро 38 ng/ml, се постигнуваат скоро 1-2 часа по единечна администрација. Биорасположивоста е 76 и 85%. Истовремената ингестија на храна нема никакво влијание врз биорасположивоста на дроспиренон.

дистрибуција
После орална администрација, плазматските концентрации на дроспиренон се намалуваат, со завршен полуживот од 31 час. Дроспиренонот се врзува за серумскиот албумин, а не за SHBG (глобулин што го врзува половиот хормон) или CBG (глобулин врзувачки за кортизол). Само 3-5% од вкупната плазматска концентрација на активната супстанција е претставена со слободни стероиди. Зголемувањето на SHBG, предизвикано од етинил естрадиол, не влијае на врзувањето на дроспиренонот со плазматските протеини. Очигледниот очигледен волумен на дистрибуција на дроспиренон е 3,7 ± 1,2 l/kg.

метаболизам
По орална администрација, дроспиренонот екстензивно се метаболизира. Во плазмата, главните метаболити се:

Кисела форма на дроспиренон, добиена со отворање на лактонскиот прстен и
4,5-дихидро-дроспиренон-3-сулфат. Двата метаболити се формираат без вклучување на системот P450.

Дроспиренонот се метаболизира во помала мера со цитохром P450 3A4. Ин витро демонстрираше можност за инхибиција на овој ензим, цитохром P450 1A1, цитохром P450 2C9 и цитохром P450 2C19.

испуштање
Серумската стапка на метаболички клиренс на дроспиренон е 1,5 ± 0,2 ml/min/kg. Дроспиренонот се излачува само во минимални количини во непроменета форма. Метаболитите на дроспиренон се излачуваат преку измет и урина, со сооднос на екскреција од приближно 1,2 до 1,4. Полуживотот на елиминација на уринарните и фекалните метаболити е приближно 40 часа.

Услови во стабилна состојба
За време на циклусот на третман, се достигнуваат врвни концентрации во плазмата на дроспиренон од приближно 70 ng/ml по приближно 8 дена од третманот. Плазматските концентрации на дроспиренон беа кумулирани со фактор приближно 3, како последица на односот на терминалниот полуживот и интервалот на дозирање.

Специјални групи на пациенти

Ефектот на ренална инсуфициенција
Кај жени со благо ренално оштетување (клиренс на креатинин, Clcr, 50-80 ml/мин.), Концентрациите на дроспиренон во плазмата во стабилна состојба беа споредливи со оние со нормална бубрежна функција. Концентрациите на дроспиренон во плазмата во просек биле 37% повисоки кај жени со умерено оштетување на бубрезите (Clcr 30-50 ml/мин.) Во споредба со жени со нормална бубрежна функција. Третманот со дроспиренон исто така бил добро толериран од жени со благо или умерено ренално оштетување. Третманот со дроспиренон не покажа клинички значаен ефект врз калиумот.

Ефектот на откажување на црниот дроб
Во студија со единечна доза, оралниот клиренс (Cl/F) е намален за приближно 50% кај волонтерите со умерено оштетување на црниот дроб во споредба со волонтерите со нормална функција на црниот дроб. Намалувањето на клиренсот на дроспиренон забележано кај волонтери со умерено оштетување на црниот дроб не предизвикува никаква очигледна разлика во плазматските концентрации на калиум. Дури и во присуство на дијабетес и истовремен третман со спиронолактон (два фактори кои можат да го предиспонираат пациентот кон хиперкалемија), не е забележано зголемување на концентрациите на калиум во плазмата над горната граница на нормалниот опсег.
Може да се заклучи дека дроспиренонот добро се поднесува кај пациенти со умерено оштетување на црниот дроб (Child-Pugh B).

Етнички групи
Не се забележани значителни разлики во фармакокинетиката на дроспиренон или етинилестрадиол помеѓу жени од Јапонија и Кавказ.

етинилестрадиол

Апсорпција
Орално администрираниот етинилестрадиол брзо и целосно се апсорбира.
По администрација на 30 µg, максималните концентрации во плазмата од 100 pg/ml се постигнуваат 1-2 часа по ингестијата. Етинилестрадиол претрпува огромен ефект врз првиот пас, што покажува голема меѓу-индивидуална варијација. Апсолутна биорасположивост е приближно 45%.

дистрибуција
Етинилестрадиол има очигледен волумен на дистрибуција од 5 L/kg и врзувањето со плазма протеините е приближно 98%. Етинилестрадиол предизвикува хепатална синтеза на GHS. За време на третманот со 30 µg етинилестрадиол, плазматската концентрација на GHS се намалува од 70 на околу 350 nmol/L.
Етинилестрадиол поминува во мали количини во мајчиното млеко (0,02% од дозата).

метаболизам
Етинилестрадиол е целосно метаболизиран (плазматски метаболички клиренс 5 ml/min/kg).

испуштање
Етинилестрадиол не се излачува непроменет во значителни количини. Метаболитите на етинилестрадиол се излачуваат во сооднос урина-жолчка од 4: 6. Плазма полуживотот на екскреција на метаболит е приближно еден ден.

Услови во стабилна состојба
Условите во стабилна состојба се постигнуваат во текот на втората половина од циклусот на третман и концентрациите на етинилестрадиол во плазмата се акумулираат со фактор од приближно 1,4-2,1.

Метод на администрација
Таблетите треба да се пијат секој ден, во исто време, со малку течност, ако е потребно по редоследот наведен на меурот. Земете една таблета на ден, 21 ден по ред. Секој од следните плускавци ќе започне по пауза од 7 дена. Обично, во овој период, постои повремено крварење (менструално крварење). Обично започнува на 2 или 3 ден по земањето на последната таблета и може да биде присутна сè додека не се даде првата таблета во следниот блистер.

Терапевтски пристап во случај на пропуст на орални контрацептиви
Следните предлози се однесуваат само на пропуштените активни таблети (редови 1-3 на меурот).

Ако поминале помалку од 12 часа од давањето на таблетата, заштитата од контрацепција не се намалува. Theената треба да ја земе таблетата веднаш штом се сети, а следните таблети треба да се земаат во вообичаеното време.
Ако поминале повеќе од 12 часа од давањето на таблетата, заштитата од контрацепција може да се намали. Терапевтскиот пристап во случај на пропуштени таблети може да се заснова на следниве две основни правила:

1. Администрацијата на филм-обложената таблета никогаш не треба да се прекинува повеќе од 7 последователни дена;
2. За да се постигне соодветна супресија на оската на хипоталамо-хипофиза-јајници, потребни се 7 дена од непрекината администрација на таблетите.

Во согласност со овие препораки, следниве мерки се препорачуваат во секојдневната пракса:

Корисничката треба да ја земе последната промашена филм-обложена таблета веднаш штом се сети, дури и ако тоа вклучува земање на две филм-обложени таблети во исто време. Последователно, администрацијата на филм-обложените таблети ќе продолжи во вообичаеното време. Покрај тоа, во следните 7 дена, мора да се користи бариерен метод на контрацепција, како што е кондом. Ако сексуалниот однос се случил во претходните 7 дена, мора да се разгледа можноста за бременост. Ризикот од бременост е поголем, колку повеќе таблети се пропуштаат и колку е поблиску падот до плацебо таблетите.

Корисникот мора да ја земе последната промашена филм-обложена таблета, дури и ако тоа вклучува земање две таблети обложени со филм во исто време. Последователно, администрацијата на филм-обложените таблети ќе продолжи во вообичаеното време. Под претпоставка дека жената ги земала таблетите правилно во првите 7 дена пред првата промашена таблета, не е потребно да се користат дополнителни методи на контрацепција. Меѓутоа, ако сте пропуштиле повеќе од една таблета, треба да се советува на пациентот да користи дополнителни методи на контрацепција 7 дена.

Комбинирани орални контрацептиви (КОК) не треба да се администрираат во присуство на кој било од состојбите наведени подолу. Ако некое од овие нарушувања се појави за прв пат при користење комбинирани орални контрацептиви, лекот треба веднаш да се прекине.

Несакани реакции што може да се појават при администрација на ЦОК 0,03 мг/3 мг

Нарушувања на имунолошкиот систем: ретки - астма.
Ендокрини нарушувања: често - нарушувања на менструалниот циклус, интерменструално крварење, болка во градите; ретко - секрети на дојка.
Нарушувања на нервниот систем: чести - главоболка, депресивно расположение; поретки - промени во либидото.
Акустични и вестибуларни нарушувања: ретки - губење на слухот.
Васкуларни нарушувања: чести - мигрена; поретко - хипертензија, хипотензија; ретки - тромбоемболизам.
Гастроинтестинални нарушувања: често - гадење; поретко - повраќање.
Нарушувања на кожата и поткожното ткиво: невообичаени - акни, егзема, пруритус.
Нарушувања на гениталниот тракт и градите: чести - леукореја, вагинална монилијаза; поретко - вагинитис.
Општи нарушувања и состојби на местото на администрација: невообичаени - задржување на течности, промени во телесната тежина.

1. Chiou C., Trussell J., Reyes E., Knight K., Wallace J., Udani J., et al., Економска анализа на контрацептивни средства за жени, Контрацепција 2003, 68: 3-10;
2. Black A., Francoeur D., Rowe T., Collins J., Miller D., Brown T., et al., Canadian Contraception Consensus, J. Obstet-Gynaecol Can 2004, 26: 219-254;
3. Gallo M. F., Grimes D. A., Schultz K. F., Кожен лепенка и вагинален прстен наспроти комбинирани орални контрацептиви за контрацепција (Преглед), База на податоци на Кохреин за систематски прегледи 2003, број 1. Уметност бр. CD003552;
4. Kemmeren J., Algra A., Grobbe D., орални контрацептиви од трета генерација и ризик од венска тромбоза: метаанализа, BMJ 2001, 323: 1-9.

Асистенција Унив. Д-р Каролина Негреи,
Постојан лекар за внатрешна медицина, Оддел за токсикологија,
Фармацевтски факултет, УМФ „Керол Давила“, Букурешт