Комплексните механизми кај Гошеровата болест го разјаснуваат општеството Макс Планк
Сфингозин го забавува ензимот GBA2 и на тој начин го регулира распаѓањето на соединенијата со маснотии-шеќер во клетките
Гошеровата болест е генетско нарушување на метаболизмот на липидите. Сфингозин, соединение исто толку мистериозно како сфингите, игра клучна улога во ова метаболичко нарушување. Научниците од истражувачкиот центар „Цезар“ во Бон разбија некои сложени регулаторни механизми на болеста. Овие наоди може да придонесат за развој на ефективни терапии во иднина.
Постојат многу различни форми на Гошерова болест: Некои пациенти страдаат од сериозни невролошки нарушувања и често умираат во детството. Другите пациенти се пред се погодени од зголемување на органите, особено црниот дроб и слезината. Симптомите може да се ослободат со помош на лекови. Денес е познато дека мутацијата во одредена генска низа, т.н. GBA1, е одговорна за болеста. Но, збунувачки е зошто една иста мутација предизвикува толку различни симптоми и клинички слики.
Ензимот ги распаѓа врските маснотии-шеќер
Научниците од истражувачката група „Молекуларна физиологија“ предводена од Дагмар Вахтен, подетално ги разгледаа метаболичките процеси. Генската секвенца GBA1 е одговорна за производството на GBA1 ензимот, кој игра важна улога во распаѓањето на сложените соединенија на маснотии-шеќер. Таквите соединенија на шеќер-маснотии, познати и како гликосфинголипиди, се градежни блокови на клеточните мембрани. Во ќелијата, старите компоненти на мембраната постојано се распаѓаат и се заменуваат со нови. Ова распаѓање го вршат лизозомите, клеточните органели кои ги извршуваат задачите на постројката за рециклирање отпад во човечки и животински клетки. Ензимот GBA1 станува активен во лизозомите и ги дели гликосфинголипидите на помали фрагменти.
Ензимот GBA1 не работи правилно кај луѓето со Гошерова болест. Како резултат, лизозомите отекуваат и на крајот се излеваат како контејнер за ѓубре, соединенијата со маснотии-шеќер излегуваат од лизозомите и пливаат околу клетката. Сега стапува на сила првиот план за итни случаи: Ензимот GBA2 ги презема и ги разделува врските маснотии-шеќер надвор од лизозомите. За време на овој процес на распаѓање, меѓу другото, се произведува сфингозин. Сфингозин бил откриен пред повеќе од сто години од германски истражувач кој ја именувал енигматската супстанца заснована на египетска сфинги. За жал, сфингизин е токсичен за клетките. За да се спречи труење со клетки, вториот план за итни случаи ја регулира активноста на ензимот GBA2.
Сфингозин инхибира GBA2
Со цел да се разјасни овој регулаторен механизам на клетката и да се направи активност на ензимот GBA2 мерлива, научниците користеле трик. Соединението шеќер-маснотија што треба да се распадне беше заменето со аналогно соединение, чие распаѓање резултира со флуоресцентен производ. Мерење на флуоресценција прави видлива активност на ензимот. На овој начин, истражувачите откриле дека активноста на ензимот GBA2 се забавува со сфингозин. Експериментите во живи организми и во епруветата секогаш давале исти резултати: колку е поголема концентрацијата на сфингизин во клетката, толку е помалку активен ГБА2. Истражувачите откриле и кој механизам стои зад ова. Сфингозин се врзува за GBA2 и со тоа се намалува активноста на ензимот. Овој ефект е реверзибилен; штом се намали концентрацијата на сфингизин, ензимот GBA2 се враќа во старата форма.
Регулаторните механизми дешифрирани од цезарските научници во иднина можат да придонесат за развој на ефективни терапии за пациенти со болест на Гоше. Сепак, сè уште има прашања без одговор: Зошто истите генетски дефекти и биохемиските откритија предизвикуваат толку различни клинички слики? Дали има поврзаност помеѓу активноста на GBA2 и невролошките нарушувања што можат да бидат поврзани со Гошеровата болест и дали постои начин да се интервенира во распаѓањето на соединенијата на маснотии-шеќер во клетката на таков начин што токсичните производи за распаѓање како што е сфингозин не прават штета?