Мала количина на интрахепатични жолчни канали во детската пракса
Малку интрахепатични жолчни канали во детската пракса
Прво објавено: 18 ноември 2019 година
Уредничка група: MEDICHUB MEDIA
ДВЕ: 10.26416/Педи.55.3.2019.2643
Апстракт
Неонаталната холестаза е главната причина за хоспитализација во детско одделение за хепатологија и претставува главна индикација за трансплантација на црн дроб кај деца. Покрај билијарна атрезија, инфективни, метаболички или токсични причини, една од важните причини за неонатална холестаза е малата количина на интрахепатичните билијарни канали. Алагиловиот синдром претставува асоцијација на оваа слабост на билијарните канали со срцеви, васкуларни, бубрежни, скелетни, окуларни манифестации и карактеристични фацијали. Алагиловиот синдром покренува важни прашања за дијагноза, третман и прогноза, што ги прави овие аспекти неопходни за да бидат познати од страна на педијатрите. Диференцијалната дијагноза од билијарна атрезија или други причини за слабост на жолчните канали е важна за управување со пациент со холестаза. Во последниот период, покрај клиничката дијагноза, се зголемува значењето на генетската потврда на Алагиловиот синдром кај пациент со холестаза, важен за прогнозата на еволуцијата. Трансплантацијата на црн дроб може да биде ефикасно решение за пациенти со Алагилов синдром, но треба да се земат предвид особеностите на еволуцијата по трансплантацијата.
Резиме
Неонаталната холестаза е главната причина за хоспитализација во детска хепатолошка служба и е главната индикација за трансплантација на црн дроб кај деца. Покрај малформативните (атрезија на жолчните канали), инфективни, метаболички или токсични причини, една од важните причини е и малата количина на интрахепатичните жолчни канали. Алагиловиот синдром е поврзаност на оваа слабост на жолчните канали со срцеви, васкуларни, бубрежни, скелетни, очни и со карактеристични фацијали. Алагиловиот синдром покренува важни проблеми со дијагностицирање, третман и прогноза, што го прави неопходно педијатарот да ги знае овие аспекти. Разликата од атрезијата на жолчните канали или други причини за наезда на жолчните канали е важна за управување со пациент со холестаза. Неодамна, покрај клиничката дијагноза, генетската потврда е сè поважна за класификација на случај на холестаза кај Алагиловиот синдром, важна за прогнозата на еволуцијата. Трансплантацијата на црн дроб исто така може да биде ефикасно решение кај пациент со Алагилов синдром, но мора да се земат предвид особеностите на еволуцијата по трансплантацијата.
Интрахепатичната холестаза може да биде предизвикана од вирусни, метаболни, токсични нарушувања или може да биде секундарна во однос на промените во интегритетот на жолчните канали. Малку (хипоплазија) на интрахепатични жолчни канали е состојба која се карактеризира хистолошки со намалување на бројот на интерлобуларни жолчни канали. Може да биде присутна кај деца, но и кај возрасни и може да биде вродена, наследна или стекната состојба. Паузата на жолчните канали може да се дефинира само хистолошки и бара биопсија на црниот дроб од примерок што содржи најмалку пет портални простори. Соодносот на жолчните канали до просторот на портата под 0,5 ја дефинира хипоплазијата или пакудноста на жолчните канали. Недостаток на жолчни канали е причина за 6,7% од случаите на интрахепатична холестаза (1-3) .
Во неонаталниот период, недостаток на хепатални канали може да има две клинички форми: синдромична форма (Алагилов синдром) и несиндромична форма, опишана во инфекции, метаболни, токсични болести, хромозомски или идиопатски абнормалности (2,3) .
Алагиловиот синдром (познат под повеќе имиња, како што се синдром на интрахепатичен жолчен канал, артерио-хепатална дисплазија или интрахепатична билијарна хипоплазија) е автозомно доминантно, но варијабилно изразно генетско заболување што ја поврзува неонаталната холестаза со срцеви манифестации. скелетни, очни и карактеристични фацијали. Алагиловиот синдром е ретка болест, со инциденца од 1: 30 000 до 1: 100 000 живородени, што претставува околу 5% од случаите на неонатална холестаза. Почетната инциденца од 1: 70 000 Алагилов синдром се чинеше дека е потценета, имајќи предвид дека претходната инциденца се однесува само на случаи дијагностицирани со неонатална холестаза и варијабилноста и ниската пенетрација на оваа патологија не се земени во предвид (4 - 9). Овој синдром за прв пат е опишан во 1965 година од Смит, а потоа во 1969 година од Алагил (10,11). .
Етиопатогенеза и генетика
Во 1997 година, се покажа дека Алагиловиот синдром е предизвикан од мутации на гените кои влијаат на диференцијацијата на клетките и развојот на ткивата (12,13). Над 90% од пациентите со Алагилов синдром имаат мутација на JAG1 генот (во некои студии до 98%), лоциран на кратката рака на хромозомот 20 (20p12) (5,8,9,14-16). Може да има случаи (1-2% до 2,5%) во кои има мутации во NOTCH2, група во која бубрежно заболување се чини дека е почеста (8,9,15,16). Генот JAG1 го кодира Jagged1 протеинот, лиганд на протеинот Notch1 (трансмембрански протеин со улога слична на епидермалниот фактор на раст). JAG1 е изразен во срцето и бубрезите кај возрасните, не во црниот дроб, но е изразен во феталниот црн дроб. Во 50-70% од случаите, мутациите се ново; до 50% од пациентите имаат засегнат родител (5,8,9,17) .
Генетскиот скрининг на пациенти со Алагилов синдром вклучува и редослед и анализа на бројот на деца, што може да се постигне со секвенционирање на Сангер и МЛПА или со НГС (Секвенционирање на следната генерација) (16). Во случај на пациент со докажани мутации JAG1 или NOTCH2, се препорачува генетско и родителско тестирање (9) .
Етиопатогенезата на Алагиловиот синдром не е целосно разјаснета. Се чини дека има нарушувања во развојот на интрахепатичните жолчни канали, со ремоделирање на дукталната плоча. Формирањето на жолчни канали е инхибирано затоа што двојно потенцијалните клетки претходници не прераснуваат во жолчни епителни клетки. Недостаток на жолчни канали може да нема во почетната биопсија на многу новороденчиња со Алагилов синдром.
Клинички манифестации
Алагиловиот синдром е главно поврзан со хепатални, срцеви, васкуларни, бубрежни, скелетни, окуларни манифестации и карактеристично фација (5,18). Табела 1 ја покажува фреквенцијата со која се појавуваат главните клинички манифестации кај Алагиловиот синдром, по студиите објавени од повеќе автори (4,19-25) .
Хепатални манифестации:
холестатска жолтица, алкохолни столици и хиперхромна урина;
тежок пруритус (ретко се јавува пред 3-5 месеци, но е присутен кај повеќето пациенти во третата година од животот, дури и кај анактерични пациенти) (18);
Карактеристики на фаци (можеби не е очигледно уште од првите месеци од животот, полесно се идентификува со зголемување на возраста): широко чело, запушени очи, слаб хипетелоризам, исправен нос, остра брада.
Скелетни промени:
пршлен во „пеперугата“ на торакално ниво (недостаток на фузија на нивото на предниот лак на 'рбетниот дел од телото), но без реперкусии на статиката на' рбетот. Овој аспект може да се појави и кај други синдроми: вело-кардио-фацијал, ДАТЕР, Кроузон, Јархо-Левин и спондило-костална дистостоза (5);
Промени во очите:
заден ембриотоксон (абнормално истакнување на линијата Швалбе = соединување на мембраната Десцемет со увеусот под аголот на предната комора); нема никакво влијание врз острината на видот и може да се појави кај здрави луѓе во 5-15% од случаите (26);
калцификации во вонклеточниот простор на оптичкиот нерв;
абнормална пигментација на мрежницата;
хипотрофија на оптичкиот диск со или без промени во садовите на мрежницата.
Срцеви и васкуларни манифестации:
периферна стеноза на пулмоналната артерија (изолирана или комбинирана со други срцеви аномалии);
тешка хипоплазија на гранките на пулмоналната артерија;
стеноза на пулмоналната валвула;
дефект на вентрикуларниот септал;
аномалии на венско враќање.
Бубрежни манифестации:
нарушувања на концентрацијата на урина;
структурни абнормалности (мал бубрег, вроден единствен бубрег, цистична бубрежна болест);
Дефицит на раст исто така поврзано со интраутерина ретардација на растот.
Тешка неухранетост кај Алагиловиот синдром или секундарно на малапсорпција на липиди и гастроезофагеален рефлукс.
Други васкуларни манифестации: интракранијална васкулопатија (болест Мојамоја), васкуларни абнормалности - коарктација на аортата.
Други, поретки клинички манифестации: одложен пубертет, хипогонадизам, променет глас, хеморагична дијатеза, периферна невропатија, хипотироидизам, ментална ретардација, тешкотии во учењето, асоцијално однесување.
Дијагнозата на Алагиловиот синдром се базира главно на клиничките карактеристики на синдромот, на кои се додаваат параклинички истражувања, вклучително и биопсија на црниот дроб. Првично, за дијагнозата беше потребно присуство на малолетништво на жолчните канали, поврзано со најмалку три од петте главни критериуми: холестаза, карактеристични фацијали, абнормалности на 'рбетници, аномалии на окото и срцев шум (7). Во случај на појава на холестаза во неонаталниот период, неопходна е диференцијална дијагноза со билијарна атрезија.
Биохемиски се карактеризира со значителна конјугирана хипербилирубинемија (30xVN), која може да се подобри со возраста и со зголемување на серумските жолчни киселини (100xVN). Трансаминазите и алкалната фосфатаза можат да бидат многу високи (дури и над 10xVN), но подоцна можат да се намалат, а gGT се зголемува првично (дури и на 20xVN). Холестеролот и триглицеридите можат да бидат многу високи во тешки форми на холестаза. Функцијата за синтеза на црниот дроб се одржува, но хепатална инсуфициенција може да се појави во тешка еволуција (10-50% од оние со хепатални манифестации во првата година од животот) (5,18) .
Ултразвукот на абдоменот може да открие мала, заразена жолчна кеса.
Хепатобилијарна сцинтиграфија може да покаже клиренс на дуоденален трасер, што го разликува Алагиловиот синдром од атрезијата на жолчните канали, но екскрецијата може да биде одложена или отсутна во тешка интрахепатична холестаза (18) .
Биопсијата на црниот дроб може да открие холестаза на возраст до 3 месеци, балонирање и ацинарна трансформација на хепатоцитите, со формирање на гигантски клетки (џиновски клеточен хепатитис), со нормални жолчни канали по број, но со елементи на уништување. Подоцна, се одржува холестаза, порталните простори покажуваат фиброза и бројот на жолчните канали се намалува (27). Мора да се земе доволно ткиво на црниот дроб за да може да се проценат најмалку 10 портални простори. Нормално треба да има сооднос на жолчниот канал/портата од најмалку 0,8. Leолчните канали се дефинираат според вредноста на односот на жолчните канали/портата под 0,5 (6,28). Овие правила не важат за предвремено родени бебиња, бидејќи бројот на жолчни канали е помал отколку кај полнороденото новороденче (27). Во неонаталниот период, обично нема докази за перипортална и центролобуларна фиброза, но во 15-20% од случаите може да има прогресија на билијарна цироза. Во некои случаи, тешко е да се направи хистолошка диференцијална дијагноза на билијарна атрезија. Дефицит на жолчните канали може да се демонстрира хистолошки кај само 60% од пациентите на возраст под 6 години и кај 95% од оние кои извршиле биопсија по 6 месеци (18,21). .
Генетската дијагноза го потенцира присуството на карактеристични мутации кај над 90% од пациентите со карактеристични клинички манифестации. Техниките FISH (in situ хибридизација со флуоресценција) можат да идентификуваат бришење на генот JAG1 кај 5-7% од пациентите (29). Има малку докази за корелација на генотип-фенотип кај мутациите на JAG1 и Алагиловиот синдром (8). .
Третманот на пациентите со дијагностициран синдром на Алагил зависи од присутните клинички манифестации и нивната тежина. Во тешка холестаза, се применуваат мерки на поддршка, со посебно внимание на третманот на пруритус и нутритивна поддршка, со додавање на витамини А, Д, Е и К. Третманот на пруритус кај Алагиловиот синдром може да се направи со холестирамин, рифампицин и урсодеоксихолична киселина, со поволен одговор. кај околу 50-80% од пациентите. Употребата на фенобарбитал исто така е испробана, но со разочарувачки резултати (6). Во случај на хиперхолестеролемија, се наведува соодветно модифицирана диета и третман со холестирамин. Во случај на придружни срцеви и бубрежни аномалии, се препорачува специфичен третман. Препорачливо е да се избегнуваат трауми, особено кранијални, со оглед на можните васкуларни абнормалности со ризик од интракранијално крварење (30,31). Мутациите во генот JAG1 можат да играат улога во менувањето на интегритетот на васкуларниот ендотел (29). Испитувањето на дното е корисно за рутинско следење, со можни епизоди на интракранијална хипертензија. Понекогаш успешно се обиде да се изврши хируршка интервенција за делумно пренасочување на жолчката, пред трансплантација на црн дроб (8,32) .
Трансплантацијата на црн дроб е индицирана кај Алагиловиот синдром кај околу 20-50% од оние со хепатално оштетување за време на новороденче (20-22,25,33). Следниве ситуации може да бидат индикација за трансплантација на црн дроб: откажување на црниот дроб, цироза на црниот дроб, портална хипертензија, многу силно чешање без одговор на лекови, ксантоматоза, сериозен дефицит на раст, фрактури на коските (31). Општо, промените во фиброзата или цирозата, фокалните лезии и значајната портална хипертензија се поретки кај Алагиловиот синдром отколку атрезијата на жолчните канали во моментот на трансплантација на црн дроб (33). Трансплантацијата на црн дроб кај деца со Алагилов синдром има зголемен ризик од екстрахепатични компликации. Со оглед на фреквенцијата на васкуларни и бубрежни компликации по трансплантацијата, потребна е внимателна проценка на васкуларниот систем пред трансплантацијата и следење на крвниот притисок и имуносупресија по трансплантацијата (25,30). .
Прогнозата зависи од сериозноста на црниот дроб (потешка кај оние со неонатална холестаза), срцевите и бубрежните манифестации (34). Повеќето пациенти со Алагилов синдром имаат поволен исход. Зголемените нивоа на вкупен и конјугиран билирубин и холестерол кај деца под 5-годишна возраст се сметаат за прогностички фактори за асоцијација со последователно сериозно оштетување на црниот дроб. Оштетувањето на срцето е поврзано со смртност кај новороденчињата, а компликациите на црниот дроб се поврзани со подоцнежната смртност (32) .
Во 20-30% од случаите, еволуцијата е насочена кон смрт како резултат на компликации предизвикани од тешки срцеви заболувања, цироза на црниот дроб со откажување на црниот дроб и инфекции.
На повеќе од 20% од пациентите им е потребна трансплантација на црн дроб поради сериозна холестаза и прогресија на цироза на црниот дроб. Преживувањето по трансплантацијата во споредба со децата со билијарна атрезија е помало кај оние со Алагилов синдром: 87% наспроти 96% на 1 година и 86% наспроти 94% на 5 години (25). Децата со Алагилов синдром кои преживеале по трансплантацијата го обновуваат дефицитот на раст многу подобро од оние со билијарна атрезија, покажувајќи дека овој дефицит на раст кај Алагиловиот синдром може да биде индикација за трансплантација на црн дроб .
Можно е да преминете во хепатоцелуларен карцином (дури и во отсуство на цироза и на млада возраст од 2-4 години), хепатобластом, нодуларна фокална хиперплазија и стеатоза (32,34) .
II. Несиндроматски жолчни канали
Theолчните канали може да бидат присутни кај зголемен број на болести, без да бидат придружени со промените карактеристични за Алагиловиот синдром. Во овие случаи, слабоста на жолчните канали може да биде евидентна хистолошки од првата недела од животот.
Причини за несиндроматски жолчни канали кај доенчиња:
Тежок идиопатски неонатален хепатитис.
Вродена инфекција (цитомегаловирус, рубеола, сифилис, хепатитис Б).
Метаболни заболувања (недостаток на 1-антитрипсин, цистична фиброза, Зелвегер-ов синдром, прогресивна фамилијарна интрахепатична холестаза 1, синдром Ивемарк, синдром на режа-стомак, хипопитуитаризам, мутација на HNF-1ß).
Хромозомски абнормалности (трисомија 18, 21, парцијална трисомија 11, моносомија Х).
Имунолошки заболувања - болест на графт наспроти домаќин (трансплантација на коскена срцевина, трансплантација на неонатални матични клетки).
Идиопатски жолчни канали (можеби фамилијарни).
Во групата опишана од Yehezkely-Schildkraut во Израел, 7 од 10 доенчиња со несиндроматска болест на жолчните канали ја имаа оваа карактеристика, поврзана со одредена патологија: двајца пациенти со цитомегаловирусна инфекција и прогресивна семејна интрахепатична холестаза и еден пациент со ARC синдром, Болест на Ниман-Пик тип Ц и митохондријална болест (35). Инфекцијата со цитомегаловирус се чини дека е честа причина за недостаток на несиндроматски жолчен канал, опишана во 3 од 8 случаи презентирани од DeTommasso (1) .
Недостаток на жолчни канали е поврзан со фиброза на црниот дроб и можна прогресија на цироза. Меѓутоа, во групата опишана од Јехекли-Шилдкраут, само еден пациент имал фиброза, за разлика од студиите на Кан и сор., Кој најде фиброза кај сите примероци од биопсија (28,35). .
Еволуцијата не може да се предвиди врз основа на какви било клинички, биохемиски или хистолошки параметри, но поврзаноста на метаболичките болести со недостаток на жолчни канали може да има лоша прогноза (35) .
Со оглед на мноштвото околности во кои може да се појави, прогнозата на случаи на несиндроматски жолчни канали варира и се чини дека зависи од патологијата со која е поврзана. Од оваа гледна точка, се смета дека е потребно да се класифицираат пациентите во две групи: секундарна несиндроматска дупка (хипоплазија), во која може да се утврди етиологијата и оние во кои не може да се дефинира етиологија, пауза на канал (хипоплазија). примарен несиндроматски.
Разликувањето од причините за екстрахепатична неонатална холестаза е многу важно за да се избегнат хируршки ризици. Оваа несиндроматска форма не треба да се смета од почеток дека има лоша прогноза, бидејќи е можна поволна еволуција. Лошата прогноза може да биде резервирана за примарни или идиопатски форми (1) .
Конфликт на интереси: Авторот не прогласува судир на интереси.