Молекуларни генетски аспекти на регулирање на телесната тежина

Хебебранд, Јоханес; Хини, Анке; Кнол, Надја; Волкмар, Ана-Лена; Шераг, Андреј

предмети
Автори
Бројки и табели
литература
Писма и коментари
статистика

Позадина: И покрај високата наследност на индексот на телесна маса (БМИ) од 40 до 70%, емпириски утврден во близнаци и семејни студии, досега беше можно само во ограничен степен да се идентификуваат генетските фактори кои го зголемуваат ризикот од дебелина.

Метод: Статусот на молекуларно генетско истражување за дебелината е пријавен како дел од селективно пребарување на литературата.

Резултати: Голем број моногени рецесивни форми на дебелина беа идентификувани преку идентификација на мутации; сепак, овие се ретки. Различни доминантни мутации во генот на рецептори на меланокортин-4 се наоѓаат кај околу 1-4% од сите лица со многу прекумерна тежина. Во блиското минато, фокусот на молекуларните генетски истражувања беше насочен кон откривање на чести варијанти на ДНК кои влијаат на телесната тежина. ДНК на стотици илјади луѓе ширум светот е испитана во студии за асоцијација ширум геноми. До денес, идентификувани се повеќе од 30 варијанти на ризик - претежно размена на единици на основни парови (СНП) без препознатливо директно функционално значење. Овие варијанти резултираат со просечно зголемување на телесната тежина од 500 g (опсег од 180 до 1400 g). Во прилог на СНП, варијациите на бројот на копии на специфичните ДНК секвенци се поврзани со дебелината (или со недоволната тежина). Генерално, идентификуваните наследни фактори заедно објаснуваат околу 5% од варијансата на БМИ, проекциите покажуваат до 10-15%.

Заклучоци: Генетската варијабилност утврдена досега на ниво на ДНК објаснува само мал дел од меѓу-индивидуалната варијанта на БМИ. Различни генетски или експериментални фактори можат да бидат одговорни за фактот дека постулираната висока наследност сè уште не може да се докаже.

Бројни студии за близнаци, семејства и посвојувања даваат информации за релативниот удел на наследни и еколошки фактори во индексот на телесна маса (БМИ) (4). Според близнаци и семејни студии, 40-70% од меѓуиндивидуалната варијанса на БМИ може да се објасни со генетски фактори. Овој процент се нарекува наследност или наследност. Додека зголемувањето на преваленцата на дебелина може да се припише на променетите услови на животната средина, генетските фактори во суштина го одредуваат степенот до кој влијаат индивидуалните фактори на животната средина што предиспонираат за развој на дебелина. Интересно, денес, како и пред 30 години, генетските фактори придонесуваат за варијанса на БМИ кај општата популација во слична мера. Тука е важно дека наследната проценка исто така вклучува реакции од околината: На пример, генетски утврден прекумерен глад на бебе (директен генетски ефект), без оглед на културата, првично доведува до фактот дека ова дете често е доено од неговата мајка; овој индиректен ефект претставува реакција на животната средина на биолошки предодредено однесување (4).

Високата корелација на БМИ на идентични двојни парови (интрапарални корелации околу 0,7) важи и за двојни парови кои биле одделени по раѓањето. Кај овие деца близнаци, вообичаените фактори на животната средина објаснуваат одреден дел од варијансата на БМИ; кај возрасните тоа е исклучиво неподелено искуство во животната средина. Според емпириските студии, појавата на дебелина кај двајца возрасни браќа и сестри може првенствено да се објасни со наследни фактори; заедно да растеме во семејството на потекло не ја објаснува сличноста. Можно е дека ефект на заеднички фактори на животната средина не може да се докаже, бидејќи опкружувањето што промовира дебелина е сеприсутно во индустријализираните земји (4).

Врз основа на емпириските откритија што укажуваат на тоа дека БМИ е јасно наследен, сегашниот статус на молекуларно генетско истражување за регулирање на телесната тежина и развој на прекумерна тежина и дебелина ќе се испита и дискутира подолу.

Синдромски и моногени форми на дебелина

Синдромалните форми на дебелина, како што е синдромот Прадер-Вили, честопати се поврзани со интелектуална попреченост и дисморфизам и затоа мора да се разликуваат од несиндромалната форма на дебелина; заинтересираниот читател ќе најде преглед на соодветните молекуларни наоди во Blьher et al. (5).

Откритието дека автосомно рецесивно наследно дефицит на лептин, исто така, доведува до крајна дебелина кај луѓето (6) даде огромен импулс на истражувањето на молекуларната дебелина. Докажано е дека мутациите во еден ген се доволни за да предизвикаат хиперфагија и екстремна дебелина, што се јавува во повој, кај луѓе со нормална интелигенција. Понатаму, со доказ за успешен третман на погодените со рекомбинантен лептин, беше постигнат модел на персонализирана терапија (7). Дијагнозата на недостаток на лептин кај 14-годишно девојче (8) - единствениот познат случај со средноевропско потекло - со БМИ од 31,5 кг/м2 покажува дека не мора да се јавува крајна дебелина. До осумгодишна возраст, девојчето имало телесна тежина што одговара на „единствениот“ 97-ти перцентил на возраст. Метаболизмот кај недостаток на лептин е на многу начини споредлив со метаболизмот на гладни луѓе; Бидејќи недостасува важниот хормон на ситост лептин, различните метаболички процеси се регулираат централно преку хипоталамусот, како во состојба на глад.

Откриени се и други ретки моногени форми на дебелина; сите тие припаѓаат на контролното коло на хипоталамусот лептин-меланокортинергичен.

Рецепторот на меланокортин 4 (MC4R) е важен рецептор во контролното коло лептин-меланокортинергичен (Слика 1). Бидејќи дебелината е главниот симптом на нокаут глушецот Меккор, генот на рецепторот меланокортин-4 беше испитан за мутации за прв пат во 1998 година и беше опишано заедничко наследство на мутации и дебелина во две семејства (9, 10). Ако лептинот се поврзе со соодветниот рецептор на лептин во хипоталамусот, синтезата на проопиомеланокортин (POMC) е зголемена; α-стимулирачки хормон на меланоцитите, производ на расцепување на POMC, се врзува за MC4R и предизвикува ситост и зголемена потрошувачка на енергија преку зголемен симпатичен тон. Ако функцијата на рецепторот е намалена со мутации, α-MSH сигналот не може соодветно да се конвертира.

Во моментов се познати повеќе од 160 функционално релевантни мутации кај MC4R кај луѓето (11). 1-4% од сите луѓе со дебелина имаат такви мутации (12). Возрасните носители на мутација тежат во просек од 15 и до 30 кг повеќе од членовите на семејството без мутација (13). Овие главни генски ефекти немаат толку силен фенотипски ефект врз телесната тежина како кај моногените-рецесивни форми на дебелина. Покрај тоа, не секој носител на функционално релевантна мутација MC4R развива дебелина (12).

Покрај тоа, носителите на мутација MC4R се карактеризираат со забрзан раст на должината во споредба со другите деца со дебелина, почеста хиперинсулинемија (14) и, за даден БМИ, под просечниот крвен притисок (e2). Бидејќи брзината на нервната спроводливост се чини дека е намалена и кај носителите (15), намалениот симпатичен тон може да придонесе за развој на дебелина. Интересно, двајца млади носители на мутација со екстремна дебелина изгубија значителна тежина кога се лекуваа со индиректна симпатомиметика (16, е3). Врз основа на ин витро студии, се чини дека специфична терапија со агонисти MC4R може да се замисли за подгрупа на носители на мутација (17).

Паралелно со молекуларните генетски истражувања на други сложени фенотипови, фокусот на истражувањето на молекуларната генетска дебелина во последниве години е насочено кон идентификување на предиспонирачки генски варијанти кои се вообичаени кај популацијата. Таа се заснова на хипотезата дека честите алели од неколку до бројни гени (обична болест - хипотеза за заедничка варијанта), секој со мало влијание врз БМИ, ја одредуваат тежината на една личност како збирен ефект на индивидуално достапните варијанти (Слика 2). Илјадници луѓе мора да бидат генотипизирани за да ги откријат и потврдат ваквите варијанти; обично ефектите можат јасно да се потврдат само во контекст на мета-анализи. Претходните прегледи на гени на кандидатите главно се засноваа на релативно мал број на случаи; нивните резултати може да се потврдат само во одделни случаи.

Интересно, варијантата MC4R (V103I) е првата варијанта утврдена и потврдена во големите колективи: Јачината на ефектот претставува врв на сите полигени варијанти откриени оттогаш (18, 19, е4). Хетерозиготните носачи тежат во просек 1,5 кг помалку од Носач без алел на рецепторот I103. Оваа размена на еден основен пар пар (SNP) во MC4R се јавува во Германија со фреквенција од околу 3%. Варијантата на рецепторот I103 предизвикува зголемена функција на MC4R (e5), така што се претпоставува дека соодветните носачи земаат малку помалку храна и имаат минимално поголема потрошувачка на енергија од носачите без варијантата на рецепторот I103.

Алелните фреквенции на алелите кои предиспонираат за дебелина се помеѓу 4 и 87%; просечното зголемување на БМИ по алел се движи од 0,06 до 0,39 кг/м2, што одговара на 194 до 1264 г за човек висок 1,80 м (Слика 3). Во просек, секој од 32 ризични алели го зголемува БМИ за 0,17 кг/м2. Алелите на 32-те хромозомски сегменти заедно објаснуваат само 1,5% од вкупната варијанса на БМИ. Споредбите на пакетите податоци на GWAS кај деца и адолесценти со возрасни укажуваат на големо преклопување на ризикот од алели за прекумерна тежина и дебелина (21-23), така што во моментов нема молекуларно генетско објаснување за разликата помеѓу раната наспроти доцната манифестирана дебелина. Покрај тоа, идентификуваните ризични алели тешко се разликуваат помеѓу луѓето со европско и источно-азиско потекло (е6, е7) (Слика 3) .

Малку е познато за функцијата на идентификуваните сегменти на хромозомите. Додека некои СНП се наоѓаат директно во гените и на тој начин сугерираат нивно учество во регулирање на телесната тежина, други се наоѓаат помеѓу одделни гени, така што релевантниот ген не може лесно да се заклучи (21). Накратко треба да се нагласат два оддели на хромозоми:

CNV се удвојувања, бришења, вметнувања и други промени што опфаќаат ДНК секвенци од 1 kb до неколку мегабази (e8). ЦНВ што често се случува и влијае на бришење на 45 kb некодирана ДНК секвенца е во корелација со генските варијанти на СНП на 5ґ крајот од генот NEGR1 (ген „регулатор на невронски раст 1“). За СНП, еден од најсилните сигнали беше забележан во мета-анализата GIANT GWAS за БМИ (21). Избришувањето се претпоставува дека содржи секвенци релевантни за изразување на NEGR1 (31). Сè уште е нејасно до кој степен другите вообичаени CNV влијаат на телесната тежина (32). Приближно едно од 250 лица со екстремна дебелина имаат бришење од 16p11.2 наследено од родител. Де-ново бришењата во овој регион честопати се поврзани со интелектуална попреченост и/или вродени аномалии, кои можат да бидат поврзани со дебелина (33). Избришаниот регион вклучува околу 30 гени, вклучително и SH2B1, во кои мета-анализите на GWAS исто така веќе идентификуваа алели со ризик од дебелина (слика 3). Дуплирањето во овој регион, од друга страна, честопати доведува до недоволна тежина (34).

„Недостасува“ или „скриена“ наследност на варијансата на БМИ

Генетската варијабилност утврдена досега од молекуларните генетски истражувања заедно објаснува околу 5% од меѓу-индивидуалната варијанса на БМИ. Според проекциите (21), вклучително и GWAS множества на податоци од 730 000 лица, може да се идентификуваат околу 250 дополнителни сегменти на хромозоми со големини на ефекти слични на оние од 32 веќе идентификувани сегменти; ова може да објасни до 10-15% од генетски утврдената варијанса на БМИ. Резултатите од мета-анализата што беше само привремено објавена на околу 330 000 лица (Loos RJF, Vedantam S, Day F, et al.: Мета-анализи на генетски асоцијации до 339,224 лица идентификуваат 61 нов локус за БМИ, потврдувајќи нервен придонес за телото регулирање на тежината и имплицирање на неколку нови патеки.30-ти Годишен научен состанок на Здружението за дебелина, Сан Антонио, САД, 20-24 септември 2012 година) се чини дека ја потврдува оваа проекција. Ако се користат сите SNP на GWAS, т.е. не само SNP кои имаа многу мала P вредност, до 17% од варијансата на BMI веќе може емпириски да се објасни (35).

Објаснувањата за исчезната („исчезната“) или сè уште неоткриена („скриена“) молекуларна основа на емпириски постулираната висока наследност вклучуваат (36):

Во сегашно време, не е можно да се направи солидна проценка на процентот на варијанса во БМИ што може да се објасни на ниво на ДНК. Како и кај другите сложени фенотипови, наследноста може да се објасни само делумно со молекуларни генетски методи. Многу варијанти на гени влијаат на телесната тежина. Примери за интеракции на ген-ген или ген или геном-средина досега не се познати; ваквите интеракции секако треба да се очекуваат. Ваквите интеракции може значително да придонесат за објаснување на недостатокот на наследност (38, 39). Се појавуваат терапевтски пристапи за носители на мутации на MC4R. Понатамошни дијагностички или терапевтски импликации на утврдените генетски фактори сè уште не можат да се предвидат.

Конфликт на интереси
Проф. Хебебранд има патент DE 501040234. Овој метод се користи за наоѓање на соединенија кои се погодни за третман и профилакса на дебелина. Тој исто така има добиено хонорари за неговата работа како Главен уредник во списанието „Факти за дебелина - Европски весник за дебелина“. Од Заберт Сандман Верлаг има добиено хонорари како автор на книгата „Ертум Ьбергевихт“.

Проф. рер. нат Хини, Дипл Трофеј. М-р Кнол Волкмар и
ПД Др. рер. физиол Шераг изјави дека немаат судир на интереси.

Датуми на ракописи
Преземено: 2 јули 2012 година, прифатена ревидирана верзија: 7 јануари 2013 година

Адреса за авторот
Проф. медицински Јоханес Хебебранд
Клиники/Институт на Универзитетот во Дуизбург-Есен
Универзитетска болница Есен
Клиника за психијатрија, психосоматика и
Детска и адолесцентна психотерапија
Викенбургстрате 21, 45147 Есен
[email protected]

Како да цитирам
Хебебранд Ј, Хини А, Нонл Н, Волкмар АЛ, Шерак А:
Молекуларни генетски аспекти на регулирање на телесната тежина. Dtsch Arztebl Int 2013; 110 (19): 338-44. ДОИ: 10.3238/arztebl.2013.0338