Намалување на липидите Што доаѓа по статините

Пархофер, Клаус

Кога се развиваат активни состојки, се следат пристапи кои го намалуваат производството на ЛДЛ холестерол (или претходници) и оние што доведуваат до зголемено разградување.

Морбидитетот и морталитетот од кардиоваскуларни болести опаѓаат во сите индустриски нации. Ова се должи, меѓу другото, на успешна липидна терапија. Сепак, претходните студии покажаа дека дури и кај добро прилагодени пациенти постои остаток на ризик и дека има пациенти кои не ги постигнуваат целните вредности и покрај сеопфатната терапија или кои не толерираат статини. За овие пациенти, развојот на нови лекови за намалување на липидите претставува потенцијално подобрување.Поради убедливите податоци за намалување на ЛДЛ холестеролот и неизвесната состојба на студијата во врска со придобивките од зголемувањето на ХДЛ холестеролот, многу нови пристапи се фокусираат на понатамошно намалување на ЛДЛ. Се водат пристапи кои или го намалуваат производството на ЛДЛ (или неговите претходници) и оние што доведуваат до зголемено распаѓање.

Мипомерсен: Аполипопротеин Б антисенс олигонуклеотид

Антисенс олигонуклеотидите се молекули кои се приврзуваат на одредени структури на гласникот РНК (mRNA) и на тој начин доведуваат до фактот дека генскиот производ повеќе не може да се формира. Според овој принцип, аполипопротеин Б антисенс олигонуклеотид мипомерсен гарантира дека во црниот дроб се формира помалку аполипопротеин Б, во зависност од дозата (Слика 1). Аполипопротеинот Б е главната протеинска компонента на ЛДЛ честичките, но исто така и нивните претходници честички (VLDL и IDL). Студиите покажаа дека овој пристап може да го намали ЛДЛ холестеролот (ЛДЛ-Ц) за 30-40 проценти (1) - кај пациенти со различни форми на хиперхолестеролемија, но исто така и кај пациенти со или без придружна терапија со статин.

Интересно, нивото на липопротеин во плазмата (а) исто така паѓа, додека триглицеридите и ХДЛ холестеролот (ХДЛ-Ц) тешко се менуваат. Мипомерсен мора да се администрира парентерално (200 mg/недела субкутано). Опишаните главни несакани ефекти се понекогаш многу досадни реакции на местото на инјектирање (70-100 проценти), зголемување на вредностите на црниот дроб (10-20 проценти) и повремено симптоми слични на грип (1). Поради релативно изразен профил на несакани ефекти, мипомерсен не е одобрен во Европа; во САД само за многу ретката форма на хомозиготна семејна хиперхолестеролемија. Иако активната состојка нуди интересен пристап, веројатно ќе игра само мала улога во клиничката медицина.

Ломитапид го инхибира микрозомалниот протеин за трансфер на триглицерид

Микрозомалниот протеин за трансфер на триглицерид (МТП) е одговорен во црниот дроб и цревата за фактот дека аполипопротеинот Б е натоварен со липиди и така се формираат липопротеини. Ако овој ензим е инхибиран, овој процес е нарушен (Слика 1). Како резултат на тоа, постои дозно зависно намалување на ЛДЛ холестеролот и, во помала мера, и на триглицеридите. ХДЛ холестеролот останува непроменет.

Пациентите со ретка хомозиготна форма на семејна хиперхолестеролемија покажуваат намалување на ЛДЛ холестеролот до 50 проценти под терапија со ломитапиди (2). Зголемување на вредностите на црниот дроб со замастен црн дроб и стеатореја со орален внес на маснотии може да се појави како несакани ефекти. Овој последен несакан ефект може да се избегне со диета со малку маснотии (помалку од 20 проценти од внесените калории) и бавното зголемување на дозата. Поради ова ограничување во исхраната, терапијата со ломитапид бара голема дисциплина од пациентот. Ломитапид - одобрен во Европа и САД - затоа е терапевтска опција за пациенти со хомозиготна фамилијарна хиперхолестеролемија, кои или не ја постигнуваат целната вредност на ЛДЛ и покрај липидната афереза или кои не подлежат на ЛДЛ афереза (3).

Антитела на PCSK-9 алирокумаб, еволукумаб, бокоцизумаб . . .

Пропротеин конвертаза субтилизин/бисквит тип 9 (PCSK-9) е важен регулатор на функцијата на LDL рецептор (дијаграм 2а): Протеинот го зголемува нивото на LDL холестерол во крвта со намалување на распаѓањето на LDL рецепторите на Промовира хепатоцити. Како резултат, помалку рецептори се достапни во црниот дроб за отстранување на вишокот на ЛДЛ-Ц од крвта (4). Инхибицијата на сигналната патека PCSK-9 може да биде нов механизам за намалување на LDL-C - и потенцијално спречување на кардиоваскуларни компликации .

Интересно, постојат мутации во генот PCSK-9 кои се поврзани со намалена функција на PCSK-9. Оние погодени со овие мутации на „губење на функцијата“ имаат значително намалено ниво на ЛДЛ холестерол и драматично намалена стапка на кардиоваскуларни настани (5). Спротивно на тоа, постои ретка причина за фамилијарна хиперхолестеролемија „добивање на функција“ мутации на PCSK-9, што доведува до зголемена активност на PCSK-9 со зголемен LDL-C и зголемен ризик за CHD (6). Патем: Статините го зголемуваат нивото на PCSK-9, што донекаде го намалува нивниот ефект на намалување на холестеролот (7).

Истражени се неколку пристапи за да се користи PCSK-9 терапевтски. Најнапреден е развој на моноклонални антитела кои го инхибираат PCSK-9 - како што се алирокумаб, еволукумаб, бокоцизумаб и други (Слика 2б) .

Антителата PCSK-9 се многу ефикасни; тие можат да го намалат LDL-C до 70 проценти (8, 9). Овој ефект може да се демонстрира кај пациенти со различни форми на хиперхолестеролемија и со и без истовремена терапија со статин и езетимиб. Само кај пациенти со хомозиготна фамилијарна хиперхолестеролемија и комплетен недостаток на ЛДЛ рецептори не може да се демонстрира ефект (10). Антителата PCSK-9 не само што доведуваат до значително намалување на LDL-C, туку и до значителен пад на нивото на липопротеин (а) (приближно 30 проценти). Основниот механизам на пад на липопротеин (а) е непознат. Антителата PCSK-9 се администрираат парентерално на секои две или четири недели. Стапката на несакани ефекти е на ниво на плацебо.

Антителата PCSK-9 во моментов сè уште не се одобрени. Одобрувањето се очекува во 2015 или 2016 година. Во исто време, се спроведуваат неколку големи студии на крајната точка за да се покаже дека намалувањето на ЛДЛ-Ц предизвикано од антитела PCSK-9, исто така, доведува до намалена стапка на кардиоваскуларни настани. Генерално, тоа е многу интересен пристап. Пациентите со висок или многу висок кардиоваскуларен ризик кои не ги постигнуваат целните вредности според претходната терапија со липиди, најверојатно ќе имаат корист.

Инхибитори на протеини за трансфер на холестерол естер: анацетрабиб, евацетрабиб

Протеинот за трансфер на холестерол естер (CETP) е протеин кој посредува во размената на липиди помеѓу индивидуалните фракции на липопротеини. Инхибицијата на овој ензим доведува до многу јасно зголемување на HDL-C и намалување на LDL-C. Овој пристап беше првенствено развиен за да се зголеми HDL-C. Во меѓувреме, сепак, се покажа дека зголемувањето на нивото на HDL само по себе веројатно нема да има корист (11), така што овие лекови сега се развиваат понатаму, особено со цел натамошно намалување на ЛДЛ. Вреди да се спомене дека два инхибитори на CETP веќе не успеаја (торцетрапиб, далцетрапиб). Торцетрапиб беше поврзан со зголемување на кардиоваскуларниот ризик (најверојатно поради неочекувано зголемување на крвниот притисок) (12). Развојот на далцетрапиб, кој нема никакво влијание врз ЛДЛ холестеролот, беше запрен бидејќи не можеше да се покаже никаква корист во студијата за крајна точка (13).

Двата инхибитори на CETP во моментов се испитуваат, анацетрабиб и евацетрабиб, не се поврзани со какво било зголемување на крвниот притисок и, покрај зголемување на HDL-C (70-100 проценти), исто така доведуваат до значително намалување на LDL-C (30-40 проценти). Толеранцијата е многу добра. Одобрување може да се очекува само по завршувањето на студиите за крајна точка (2017).

Алипогентипарвовец: генска терапија за дефицит на липопротеинска липаза

Ова е класична генска терапија која е одобрена за пациенти со изразена хипертриглицеридемија поради генетски детерминиран дефицит на липопротеинска липаза (LPL) со повторлив акутен панкреатит (14) Овој генетски дефект значи дека маснотиите во исхраната не можат да се обработуваат правилно. Со Алипогентипарвовец (Глибера), кој се инјектира еднаш во бутниот мускул под анестезија со најмногу 60 инјекции, векторот натоварен со варијантата на генот LPL стигнува до мускулните клетки. Изразувањето на LPL протеинот сега започнува таму. Алипогентипарвовец им овозможува на мускулите да ја преземат конверзијата на маснотии во исхраната. Дополнителна имуносупресивна терапија мора да се спроведува три месеци. По генска терапија, се забележува намалување на триглицеридите во постот (само за неколку месеци) и триглицеридите после јадење (подолго откривање), како и намалена стапка на акутен панкреатит. Нејасно е во кои пациенти може да се препорача таква терапија. Авторот препорачува таквата терапија да се спроведува само во контекст на клинички студии.

Покрај приодите наведени погоре, во моментов се испитуваат низа други терапевтски пристапи за липидна модулација: како антисенс олигонуклеотиди за да го инхибираат производството на липопротеин (а) или аполипопротеин CIII. Покрај тоа, се развиваат понатамошни пристапи што доведуваат до зголемено враќање на холестеролот или ги подобруваат другите функции на метаболизмот на ХДЛ. Отворено прашање е дали овие пристапи некогаш ќе играат некоја улога.

Развојот на нови агенси за намалување на липидите значи потенцијални подобрувања за пациентите.

Од особено значење е развојот на антитела PCSK-9, што може да доведе до драматично намалување на ЛДЛ холестеролот без значителни несакани ефекти.
Инхибиторот на МТП ломитапид, исто така, веројатно има одредена важност во третманот на хомозиготна фамилијарна хиперхолестеролемија.
Статусот на CETP инхибитори е целосно отворен. Нивната иднина ќе зависи од една страна од исходот на студиите за крајната точка, но исто така и од тоа како функционираат другите тековно развиени пристапи (особено антителата PCSK-9).

На крајот на краиштата, мора да се покаже за сите новоразвиени липидни лекови дали кардиоваскуларните настани можат да се намалат. Резултатите од овие студии исто така ќе утврдат дали и во која точка се земени предвид во алгоритмите за третман. ▄

Проф. медицински Клаус Пархофер

Медицинска клиника II - Грожадерн,
Клиника на Универзитетот Лудвиг Максимилијанс, Минхен