Наследна хемохроматоза (HE) еУниверзитет Ретки болести
Јоан Симедреа
Клиничка дефиниција
Наследна хемохроматоза (ХЕ) е наследна болест на метаболизам на железо, со автосомно рецесивно пренесување, кое се карактеризира со зголемена апсорпција на железо во дуоденумот и негово таложење во црниот дроб, срцето, панкреасот, тироидната жлезда, гонадите, хипоталамусот, зглобовите, кожата итн. .а.
Фреквенција на болеста
НЕ се смета за една од најчестите наследни болести со автосомно рецесивно пренесување. Се проценува дека во Европа фреквенцијата на хомозиготите е 1/200 - 1/400, а на хетерозиготите е 1/8. Преваленцата на болеста е многу помала кај Африканците и Азијците.
Максималната инциденца на манифестираната болест е во деценијата 4-6 од животот, а распределбата по пол укажува на фреквенција 10 пати поголема кај мажите.
Генетски аспекти
HE е наследна болест со автосомно рецесивно пренесување, поврзана со присуството на генот HFE, лоциран на кратката рака на хромозомот 6, регион 21, лента 3, во близина на HLA локусот, поради што повеќето мутанти гени се поврзани со алелот HLA-A3.
Генот HFE беше клониран во 1996 година. Во моментов се познати повеќе од 37 алелни варијанти на генот HFE. Најчестите мутации во генот HFE пронајдени кај симптоматски пациенти се: C282Y (85%), H63D (12%), S65C. Мутацијата C282Y инхибира бета 2-микроглобулин, правејќи го HFE протеинот нефункционален. Мутацијата H63D има мала способност да го инхибира ослободувањето на железо од ендозомот, зголемувајќи ја количината на железо во цитоплазмата, додека стабилноста на протеинот HFE не е засегната.
HFE протеинот е вклучен во регулирањето на апсорпцијата на железо. Недостаток на HFE протеин доведува до преоптоварување на железо со целните клетки. За да функционира HFE протеинот, потребно е присуство на бета 2 микроглобулин (HFE стабилизациски фактор) и негово врзување со рецепторот на трансферин.
Генетското тестирање на пациенти со ХЕ има за цел да ја идентификува мутацијата на генот HFE. Над 85% од пациентите со ХЕ се хомозиготни за мутацијата C282Y, што претставува замена на цистеин со тирозин во позиција 845 од генот HFE. Кај пациенти со хетерозиготна мутација C282Y, се изведува нов генетски тест за објективизирање на мутацијата H63D. Клиничките форми на ХЕ се манифестираат независно од присуството на генот HFE досега познат се:
• Јувенилна хемохроматоза тип 2 (HFE 2), со 2 подтипа: HFE 2A и HFE 2B, во кои генетскиот дефект е автосомно рецесивно пренесен и се наоѓа на 1q21 и 19q13.
• Хемохроматоза тип 3 (HFE 3), пренесена автосомно рецесивно, а генетскиот дефект се наоѓа на хромозомот 7q22.
• Тип 4 хемохроматоза (HFE 4), пренесена автосомно доминантно, а генетскиот дефект се наоѓа на хромозомот 2q32.
Клинички знаци
Почетокот на неспецифични манифестации на ХЕ може да се забележи на возраст од 25 години и да се состои од: апатија, замор, стагнација или губење на тежината.
Клиничките манифестации кои сугерираат на НЕ се појавуваат подоцна, околу 40-та година од животот кај мажите и 60 години кај жените и се претвораат во: тешка астенија, болки во зглобовите и стомакот, губење на тежината и либидо, летаргија.
Прекумерното таложење на железо во целните органи е клинички материјализирано со:
• Хепатомегалија (95% од симптоматските пациенти)
• Спленомегалија (50% од симптоматските пациенти)
• Портална хипертензија (асцит, варикси на хранопроводот, хипертензивна гастропатија, енцефалопатија)
• Хиперпигментација на кожата (над 90% од симптоматските пациенти), прво како изгореници од сонце, потоа гриз - чеша, што влијае и на лузни. Пигментацијата е дифузна, повеќе се истакнува на лицето, вратот, продолжените лица на подлактиците, грбното лице на рацете, крајниот екстремитет на долните екстремитети и гениталниот регион.
• Нетолеранција на глукоза и дијабетес мелитус (
• Артропатија (25 - 50% од симптоматските пациенти). Првите погодени зглобови се метакарпофалангеални 2 и 3 во двете раце, каде што може да се забележат дегенеративни промени како остеофити. Зафатените зглобови се отечени, пациенти со артралгија и краткотрајна утринска вкочанетост на зглобовите (помалку од 30 минути).
• Конгестивна срцева слабост (
10% од пациентите). Може да расте брзо, со зголемен ризик за живот. Пациентот има кардиомегалија, едем, комплексни нарушувања на срцевиот ритам (пароксизмална тахиаритмија, атријален флатер, атријална фибрилација) и атрио-вентрикуларен блок од различен степен.
Други можни клинички манифестации: лесна абдоминална болка, аменореја, импотенција, атрофија на тестисите, губење на либидото, хипотироидизам, цироза на црниот дроб, рак на црниот дроб, перитонитис, сепса.
Воспоставување на дијагнозата. Дијагностички методи
Дијагнозата на ХЕ се заснова на клинички, биохемиски, хистолошки и генетски податоци. Бидејќи пациентите со ХЕ не секогаш имаат целосна клиничка слика, позитивната дијагноза се базира на зголемување на заситеноста со железо на серумски трансферин над 50% и концентрација на феритин во серумот над 200 μg/l кај жени и 300 μg/l кај мажи. Потврда за дијагнозата на HE се прави со мерење на наслагите на железо во црниот дроб и степенот на фиброза на црниот дроб со PBH, CT, MRI и/или генетско тестирање со мутации на генот HFE. Индексот на железо во црниот дроб е поголем од 2 (Н.