Несакани ефекти со имунитет под блокада на контролен пункт

Имуните инхибитори на контролните пунктови се користат во сè повеќе неоплазми поради нивната ефикасност - но ова исто така ќе го зголеми бројот на пациенти погодени од несакани ефекти со посредство на имунитет (ИРАЕ за „несакани дејства поврзани со имунитетот“) во блиска иднина. Преглед на ситуацијата и некои размислувања за управувањето со IRAE.

Имуните инхибитори на контролните пунктови се користат во сè повеќе неоплазми поради нивната ефикасност - но ова исто така ќе го зголеми бројот на пациенти погодени од несакани ефекти со посредство на имунитет (ИРАЕ за „несакани дејства поврзани со имунитетот“) во блиска иднина. Преглед на ситуацијата и некои размислувања за управувањето со IRAE.

имунитет

Имунолошки инхибитори на контролни точки (ИЦИ) направија револуција во третманот на разни малигни заболувања. Сепак, еден вид на несакани ефекти специфични за оваа терапија може да ја ограничи неговата употреба: IRAE. Покрај некои симптоми добро опишани во клиничките студии (на пр. Дерматитис, колитис), сè почесто се пријавуваат воспалителни и автоимуни манифестации. 1

Досега, најголем дел од релевантните податоци доаѓаат од пациенти со меланом и од првите три ИЦИ кои се одобрени од ФДА: првиот беше ипилимумаб (антитело против цитотоксичен Т-лимфоцитен антиген 4 = CTLA-4) во 2011 година, проследен со пембролизумаб и ниволумаб во 2014 година Антитела против програмиран протеин на клеточна смрт 1 = PD-1). 1

IRAE се вообичаени - што стои зад нив?

И покрај подобрата подносливост во споредба со конвенционалната хемотерапија, блокирањето на овие рецептивни контролни рецептори може да го активира или дебаланс на имунитетот. Дизимуната токсичност може потенцијално да влијае на секое ткиво - зафатеноста на ГИТ, кожата, ендокрините жлезди, бубрезите, периферниот и централниот нервен систем, црниот дроб, лимфните јазли, очите, панкреасот и белите дробови се особено релевантни клинички. 2 Кардиоваскуларните, мускулно-скелетните и хематолошките компликации се поретки. 3

IRAE се вообичаени. Тие се јавуваат кај 90% од пациентите под терапија со анти-CTLA-4 антитела 2 и 70% од пациентите под PD-1 или PD-L1 антитела 4,5, иако постојат големи разлики помеѓу различни извори. Поновата мета-анализа дава фреквенција на IRAE за CTLA-4 со 54% ​​и за PD-1 блокада со 27% (со стапка на целосни ремисии од 3% и 2% и вкупна стапка на одговор од 11% и 25%, соодветно). ) 6 Сепак, постои постојана тенденција во повеќето студии дека ИЦИ кои се насочени само кон имунолошки клетки се поврзани со повеќе случаи на IRAE отколку оние кои се насочени кон туморските клетки (PD-L1).

Во моментов, сè уште е малку разбрано како точно се појавуваат IRAE и зошто интра-индивидуалната варијабилност е толку огромна. Можни механизми се:

  • зголемена активност на Т-клетките против антигените кои се наоѓаат во тумори и здраво ткиво
  • Зголемување на воспалителни цитокини
  • зголемени нивоа на веќе постоечки автоантитела
  • зголемено воспаление со посредство на комплемент преку директно врзување на антитело против CTLA-4, при што CTLA-4 се изразува во нормално ткиво (на пример, хипофиза) 3
  • PD-1 и CTLA-4 играат улога во само-толеранција и разни автоимуни болести
  • Туморски неоантигени и антигени од нормални ткива можат да бидат вкрстено-реактивни 2

Прва тешкотија: препознавање на несакани ефекти со посредство на имунитет (рано) како такви

Случајот со ендоскопски потврден колитис може да изгледа јасен, но често пациентите со IRAE манифестираат неспецифични симптоми - како што е хипофизитис, што може да се појави кај 10% од пациентите со блокада на CTLA-4. 2 Може да биде придружено со појава на индивидуални или сите хипофизни хормони (ACTH, TSH, FSH, LH, GH, пролактин) и може да се изрази во неспецифични симптоми како што се замор, главоболка, мускулна слабост, бледило, губење на тежината и гадење. Заморот особено може да се припише на основната неопластична болест. Појавата на такви симптоми треба да даде причина да се исклучи прогресијата на туморот од диференцијалната дијагноза.

Во однос на времето, не е секогаш лесно да се утврди врската помеѓу симптомите и ICI. Тие често се бараат подолго време, понекогаш дури и со години, а IRAE може да се појави во секое време, дури и по завршувањето на терапијата (но најчесто во текот на првите недели и месеци). 3

Втора тешкотија: едвај какви било студии и без стандардизирани препораки за управување со IRAE

Кај многу пациенти, дисимуна токсичност значи дека терапијата е привремено или трајно суспендирана и потенцијално долги циклуси на стероиди, па дури и на TNFα антагонисти (инфликсимаб) и DMARD (такролимус, HCQ, MMF, SSZ, CYC A) 2 треба да се користат. 1

IRAE може да биде лесна до сериозна и може да биде фатална, со 21,5% од пациентите под CTLA-4 и 7,1% под блокада на PD-1 доживеани компликации од сериозноста 3 и повисока. 6 Во помал систематски преглед, се покажа дека 71% од IRAE поврзани со ипилимумаб се намалуваат, во споредба со 57% за пембролизумаб. Пријавена е трајна долгорочна штета во 24% и 43%, соодветно, и смртни случаи поврзани со IRAE во 5% од терапиите со ипилимумаб.

Иако IRAE честопати реагираат на стероиди и, особено во случај на опасни по живот компликации (пневмонитис, миокардитис), навремена администрација со високи дози (првично 1-2 mg/kg/ден интравенски метилпреднизолон) може да биде неопходна, се препорачува претпазливост во целина. Придружната имуносупресија може да го компромитира анти-туморскиот одговор. 2 Покрај тоа, глукокортикоидите предизвикуваат апоптоза кај лимфоцитите, додека тие ги активираат гените за преживување во клетките на туморот и ин витро и ин виво, кои ги штитат клетките на ракот од ефектите на хемотерапевтските агенси и можат да ги направат отпорни на апоптоза. 7-ми

Покрај тоа, тие можат да активираат онкогени вируси и да ги потиснат имунолошките реакции против патогени микроби - така што во овој случај треба да се земе предвид и профилакса против опортунистички инфекции.

Употребата на ICI треба да продолжи внимателно да се разгледува во одредени групи на пациенти (веќе постоечки автоимуни заболувања, хронични вирусни инфекции, напредна возраст, пациенти со трансплантација на органи или матични клетки).

Релевантни професионални организации работат на насоки за справување со IRAE врз основа на консензус - но она што недостасува се проспективни студии. Квалитетот на документацијата на IRAE (во смисла на изразување, почеток, третман и реверзибилност) е честопати неоптимален. Во моментов може да се претпостави дека не сите IRAE се признати и евидентирани како такви. 2

ингеренциите:
1. Абдел-Вахаб, Н., Шах, М. & Суарез-Алмазор, М. Е. Несакани настани поврзани со блокада на имуните контролни точки кај пациенти со карцином: Систематски преглед на извештаи за случаи. PLoS One 11, (2016).
2. Michot, J. M. et al. Несакани ефекти поврзани со имунитет со блокада на имунолошкиот контролен пункт: сеопфатен преглед. Еур. J. Рак 54, 139-148 (2016).
3. Postow, M.A., Sidlow, R. & Hellmann, M. D. Несакани дејства поврзани со имунитети поврзани со блокада на имуните контролни точки. Нов Англија весник за медицина 378 година, 158–168 (2018).
4. Brahmer, J. R. et al. Безбедност и активност на анти-PD-L1 антитела кај пациенти со напреднат карцином. Нов Англија весник за медицина 366 година, 2455-2465 (2012).
5. Топалијан, С.Л. и др. Безбедност, активност и имунолошки корелати на анти-ПД-1 антитела кај карцином. N. Engl. J. Med. 366, 2443–2454 (2012).
6. Оста, Б. Е., Ху, Ф., Садек, Р., Чинталапали, Р. & Танг, С.-Ц. Не сите инхибитори на имуните контролни точки се создадени еднакви: Мета-анализа и систематски преглед на несакани дејства поврзани со имунитет во испитувања на карцином. Критички прегледи во онкологија/хематологија 119, 1-12 (2017).
7. Herr, I. et al. Глукокортикоидното лекување предизвикува отпорност на апоптоза кон терапија против карцином кај карциноми. Рак Рез. 63, 3112-3120 (2003).