Нобелова награда за физиологија или медицина 2019 дешифрирање на механизмите со кои клетките

Вилијам Каелин, r.униор, Сер Питер R. Ратклиф и Грег L. семе се добитници на овогодинешната Нобелова награда за физиологија или медицина за расветлување на еден од најважните физиолошки механизми на организмот - „како клетките откриваат и реагираат на достапниот кислород“.

физиологија

Добитници на Нобелова награда за физиологија или медицина 2019 година

Нобеловите награди се доделуваат од 1901 година на оние личности кои ги носат најважните откритија за доброто на човештвото.

Способноста на клетките да детектираат варијации во кислородот и следствено на тоа да го променат изразот на гените е неопходна за преживување. Тројцата лауреати ги идентификуваа основните молекуларни патеки кои делуваат како контролно копче за активирање или запирање на овие механизми. Истражувањата придонесуваат за разбирање на некои патологии како што се анемија, рак или кардиоваскуларни болести, сите поврзани со промени во снабдувањето со кислород на клеточно ниво.

Томас Перлман, секретар на Нобеловиот комитет, ги објавува добитниците на наградата за физиологија и медицина

Како клетките реагираат на варијациите на кислородот

Кислородот придонесува за претворање на хранливите материи во енергија за клетките. Кога снабдувањето со кислород е недоволно, се појавуваат механизми за адаптација преку кои може да се зголеми нивото на кислород. Еден таков механизам е ослободување на хормонот еритропоетин (ЕПО), кој го стимулира производството на црвени крвни клетки (клетки кои носат кислород во крвта).

Нивото на кислород може да варира и во физиолошки и во патолошки ситуации.

Кислородот се намалува во скелетните мускули за време на интензивно вежбање, физиолошки. Сепак, намалениот кислород може да биде и патолошки одговор како рак или инфекции.

Дистрибуираниот ткивен кислород има временски и просторни осцилации. Телото мора да реагира и локално за да ги компензира варијациите во оксигенацијата ремоделирање на ткиво како што е случај, на пример, со регенерација на васкуларното корито по повреда и на системско ниво - зголемување на вентилацијата за време на вежбање или изложеност на големи надморски височини.

Како гените реагираат на ткивните флуктуации на кислород се претвора во влијание врз процесите како што се ангиогенеза, воспаление, имунитет или развој на фетусот.

Во 1882 година ефектите беа забележани хипоксија (намалено снабдување со кислород до ткивото), кога Пол Берт покажа дека изложеноста на големи надморски височини предизвикува зголемување на еритроцитите (полицитемија). Еден век подоцна, исто така, се идентификува молекуларната основа, хипоксија предизвикува зголемување на експресијата на хормонот еритропоетин во бубрезите.

Во 1931 година Ото Варбуг добива Нобелова награда за идентификување на ензимските механизми вклучени во клеточното дишење и нејзината научна активност Корнеј Хајманс му е доделена Нобеловата награда во 1938 година за истражување како нервниот систем ги контролира стапките на дишење преку рецептори на каротиден синус.

Пред 75 години, Нобеловата награда беше доделена за дешифрирање на механизмите вклучени во клеточното дишење. Во ерата на „омичките“ науки, механизмите на ниво на генска експресија беа дешифрирани.

HIF1 - откривање на копчето за молекуларна контрола што создаваја зголемува или намалува експресијата на генот како одговор на нивото на кислород

Грег Семенза студирал Ген ЕПО и како се регулира според присуството на кислород. И Семенза и Ратклиф откриле дека чувствителноста на кислородот се јавува во сите ткива, не само во бубрезите, каде се произведува хормонот. Семенза продолжи со истражувањето на клеточните компоненти вклучени во овој одговор.

Д-р Грег Семенза е професор на Универзитетот за медицина Јофн Хопкинс и истражувач на Институтот за клеточно инженерство

Тој во 1990-тите идентификуваше фактор што ги регулира клеточните одговори зависни од кислород. Факторот беше изолиран во 1995 година и именуван ФЗОМ (Фактор на индукција на хипоксија). ФЗОМ контролира неколку гени вклучени во клеточната делба, формирањето на нови крвни садови и производството на еритроцити. HIF е составен од две специјални молекули кои врзуваат ДНК, наречени фактори на транскрипција. HIF-1α и ARNT (транскрипцијата е првиот чекор во изразувањето на гените, кога информациите се копираат од ДНК на РНК).

Кога има зголемена количина кислород, клетките покажуваат слаб израз на HIF-1α. Функцијата HIF е многу важна, особено во случај на хипоксија (намалени нивоа на кислород). Кога се јавува хипоксија, HIF-1α се зголемува така што се произведува поголема количина на еритропоетин.

HIF-1 брзо се деградира нормално. Ако кислородот има нормална концентрација, HIF-1α се деградира протеазом (клеточна компонента одговорна за деградација на протеините, друго откритие за кое беше доделена Нобеловата награда за хемија во 2004 година). Во случај на хипоксија, HIF-1 е заштитен од деградација. За да се појави деградација, HIF-1α мора да биде означен со друга клучна молекула, ubiquitin.

Додека Семенза и Ратклиф го бараа механизмот со кој се поврзува убиквитин со HIF-1α, истражувањето на Вилијам Каелин придонесува за сликата.

Вилијам Каелин е професор на Универзитетот Харвард и истражувач во Центарот за карцином Дана-Фарбет, чии полиња на интерес се проучување на улогата на мутациите во гените супресори вклучени во карциногенезата.

„Бев свесен, како истражувач, дека ако добијам повик од повеќецифрено рамо во 5 часот наутро, можно е да се примаат добри вести и тогаш моето срце започна да чука посилно. Беше нереално “. - Проф. Каелин

Проф. Каелин започна со проучување на наследна генетска болест, фон Хипел-Линдау (VHL), што го зголемува ризикот од неопластика кај луѓето со мутации на генот VHL. Каелин го идентификува генот фон Хипел-Линдау (VHL) кодира протеин со улога на супресор во туморот (што спречува неконтролирана поделба и раст на клетките).

VHL протеинот е дел од комплекс кој обележува протеини со ubiquitin и ги претвора во цели за деградација во протеазом. Каелин со што се идентификува парчето загатка што недостасува. VHL комуницира со HIF-1α и е потребен за негова деградација кога нивото на кислород е нормално.

HIF и VHL протеини - суштинска улога во реакцијата на клетките на кислородните флуктуации во телото. Извор на фотографија - Симон Колтон

  • Во случај на хипоксија, HIF-1α не е деградиран, но се акумулира во јадрото каде што се поврзува со РНК и се врзува за специфични ДНК секвенци во гените кои кодираат различни протеини од факторот на раст, како што е VEGF, што го стимулира формирањето на нови крвни садови, да се биде адаптивен одговор.
  • Кога нивото кислородот е нормален, ФЗОМ се деградира во протеазоми.
  • Во Болест на VHL, го зголемува нивото на HIF-1α и затоа го зголемува нивото на фактори на раст, VEGF PDGF, што значи, на пример, формирање на нови крвни садови, формирање на вонклеточна матрица, стимули поврзани со карциногенеза. Забележано е дека кога во клетката се воведува нормален VHL ген, нивото на факторите на раст останува нормално.

Истражувањето на сер Питер Ратклиф, од Институтот Франсис Крик во Велика Британија носи уште повеќе детали за оваа интеракција со HIF-VHL.

Специфична компонента на HIF-1α е одговорна за откривање на концентрацијата на кислород. Ако кислородот има нормални вредности, се случуваат биохемиски промени (преку ензими наречени пролил хидроксилази) - се додаваат две хидроксилни групи во специфични позиции на HIF-1α. HIF-1α модификацијата овозможува VHL да препознае и да се поврзе со целта така што HIF-1α да се деградира.

Хидроксилацијата на VHL протеинот им овозможува на клетките да реагираат многу брзо на кислородот. Кога е присутен кислородот, променетата форма на VHL се врзува за HIF, предизвикувајќи негова деградација. Кога клетките се лишени од кислород, активноста на HIF продолжува. Клетките реагираат практично на варијацијата на кислород со блокирање на HIF, процес што може да трае неколку минути. Извор на фотографија - Нобелова награда

Ратклиф во 1999 година демонстрираше дека поврзаноста помеѓу VHL и HIF1 е всушност ковалентна реакција зависна од кислород. Придонесот на Ратклиф е во голема мера поврзан со идентификација на овие ензими зависни од кислород (пролил хидроксилази)

Сер Питер Ратклиф, институт Френсис Крик, Велика Британија

Така, докажано е дека промените во генската експресија се директно поврзани со варијациите на кислородот на клеточно ниво.

Како медицинската пракса ги менува откритијата?

Истражувањето на овогодинешните нобеловци придонесува за разбирање како кислородот ги регулира основните физиолошки процеси. Исто така е важна почетна точка за идентификување нови терапевтски цели.

Кај пациенти со бубрежна инсуфициенција анемија се јавува поради намален израз на ЕПО. Инхибиторите на пролил хидроксилаза се изучуваат како третмани за анемија и срцева слабост, а првите лекови веќе се одобрени во Кина.

Ако рак, Малигните клетки користат адаптивни механизми за да формираат нови крвни садови и да го обезбедат кислородот потребен за раст. Блокирањето на овој феномен во туморските клетки може да биде стратегија за развој на нови антинеопластични терапии. Според Нобеловиот комитет, напорите во иднина се насочени кон наоѓање на третмани кои ги активираат или блокираат начините на кои клетката открива варијации на кислород.