Нови опции за терапија - ко-инфекција со хепатитис - ажурирање • општ лекар преку Интернет
Различните форми на вирусен хепатитис сега можат или да се избегнат со вакцинација, ефикасно контролиран или дури и излечен. Сепак, останува да се стравува од инфекција со ХБВ/ХДВ, бидејќи може да предизвика хроничен хепатитис Б и да доведе до цироза на црниот дроб. Оваа статија претставува нови опции за терапија - вклучувајќи комбинирани терапии со употреба на нови антивирусни лекови и испробаниот пегинтерферон алфа.
Цироза на црниот дроб е откриена со ултразвук, а минливата еластографија (FibroScan) покажа вредност за еластичноста на црниот дроб од 16 kPa, што исто така одговара на циртотско ремоделирање на црниот дроб.
Во текот на тековните лабораториски тестови, може да се забележат зголемени трансаминази (GPT 230 U/l, GOT 205 U/l), ХБВ-ДНК беше под границата на откривање, при што беше исклучен неуспех на терапијата на терапијата со хепатитис Б спроведена до сега.
Сепак, тестот за анти-ХДВ тогаш покажа позитивен резултат, ХДВ-РНК можеше да се открие на 1.750.000 IU/ml. Така, за прв пат може да се постави дијагноза на хронична ко-инфекција со ХБВ/ХДВ. Беа разгледани опциите и потребите за антивирусни терапии со хепатитис Д.
Коинфекцијата со вирусот на хепатитис Б (ХБВ) и делта вирусот на хепатитис (ХДВ) е најтешката форма на вирусен хепатитис ширум светот со околу 10-25 милиони коинфицирани лица (види извештај за случајот) [1]. Неодамнешната мета-анализа покажа преваленца на ХДВ до 1% од светската популација [2], но има недостаток на сигурни податоци за глобалната преваленца на ХДВ. Се претпоставува дека ова е повисоко кај ризичните групи, како што се луѓето заразени со ХИВ.
Многу рани студии од 80-тите и 90-тите години на минатиот век укажуваат на тоа дека инфекцијата со вирусот на хепатитис Д често може да доведе до цироза на црниот дроб и декомпензација, како и хепатоцелуларен карцином (HCC) [3, 4].
Ова е потврдено со моноцентрични студии во последните десет години [5, 6]. Ова го прави хепатитисот Д најсериозен од сите хронични вирусни хепатити. Студиите со ко-инфицирани пациенти со ХИВ-ХБВ-ХДВ откриле дека репликацијата на ХДВ е независен фактор поврзан со зголемени компликации поврзани со заболување на црниот дроб и зголемена смртност од сите причини [7].
Опишани се осум географски различно дистрибуирани HDV генотипови [8]: HDV генотипот 1 се јавува ширум светот, генотипите 2 и 4 главно на Далечниот Исток, генотипот 3 во северна Јужна Америка, генотипите од 5 до 8 само во Африка [9].
Според германските упатства [10], дијагностиката на вирусот на хепатитис делта (ХДВ) се препорачува кај сите HBsAg-позитивни пациенти, како во случај на ново дијагностицирана инфекција со ХБВ, така и во отсуство на тестирање за позната инфекција со ХБВ. Откривањето на акутна, хронична или претходна инфекција со ХДВ се врши со утврдување на анти-ХДВ антитела како скрининг тест. Бидејќи откривањето на анти-ХДВ не прави разлика помеѓу постојан и излечен хепатитис Д
може да се разликува, треба да се утврди HDV-RNA во крвта со позитивен анти-HDV. Хроничниот HDV се дефинира со постојаноста на HDV RNA најмалку шест месеци. Покрај тоа, сите пациенти треба да бидат прегледани за хепатална активност (GPT, GOT), параметри за детоксикација и синтеза на црниот дроб (билирубин, INR), како и индикатори за можна портална хипертензија (тромбоцити). Бидејќи HDV инфекцијата може да предизвика и автоимунитет на црниот дроб, корисни се основните автоантитела (ANA, SLA, LKM) и квантитативната тотална одредување на IgG.
Антивирусна терапија на ко-инфекција со ХБВ/ХДВ
Интерферон алфа (IFNα)
За третман на хроничен делта на хепатитис, во моментов е достапен само пегилиран интерферон алфа (PEG-IFNα), со кој може да се постигнат стапки на одговор во однос на супресија на HDV-RNA од 25 - 40% [11, 12].
Сепак, подобрената прогноза е поврзана со успешна антивирусна терапија [6, 13], поради што генерално се препорачува обид за третман. На овој начин, во одделни случаи, не само што може да се потисне HDV RNA, туку и серолошко заздравување на хепатит Б со губење на HBsAg. Ниту продолженото времетраење на терапијата со PEG-IFNα
За 96 недели, додавањето на тенофовир дизопроксил фумарат (TDF) доведе до значително подобри стапки на одговор во голема германска студија [14]. Покрај тоа, антивирусниот третман со PEG-IFNα понекогаш може да биде поврзан со сериозни несакани ефекти. Понатаму, кај напредната цироза на црниот дроб, често постои контраиндикација за терапевтската употреба на интерферон.
IFNα се користи за антивирусно лекување на делта на хроничен хепатитис од 1980-тите. PEG-IFNα се администрира како поткожно инјектирање еднаш неделно и може да биде поврзан со различни несакани ефекти, како што се сериозни симптоми на грип или депресија. Поголемиот дел од пациентите не можат да се третираат со PEG-IFNα поради контраиндикации како што се изразена тромбоцитопенија или автоимуни болести [15]. Општо, сепак, тие исто така треба да се користат кај пациенти кои немаат контраиндикации за терапии базирани на интерферон. Неколку студии покажуваат дека супресијата или само намалувањето на HDV-RNA е поврзана со подобар клинички долгорочен тек [6, 16]. Толеранцијата на PEG-IFNα е особено проблематична во случај на напредно фибротично ремоделирање на црниот дроб. Интерферон е контраиндициран кај декомпензирана цироза. Третман на инфекција со ХДВ често не е можно кај пациенти на кои им е најпотребна.
Сузбивањето на репликацијата на ХДВ на крајот од терапијата со интерферон не значи дека инфекцијата со ХДВ ќе заздрави цел живот. Долгорочните набудувачки студии пријавија доцни релапси надвор од 24-та недела по завршувањето на антивирусната терапија [17]. Времетраењето на третманот за терапии базирани на интерферон за ХДВ беше една година во повеќето студии. Неодамнешните истражувања покажуваат дека дури и продолжениот антивирусен третман во текот на 96 недели не доведува до повисоки стапки на вирусолошки одговор [18, 19]. Тековните упатства препорачуваат 48-неделна терапија со PEG-IFNα за делта на хроничен хепатитис [20]. Подолго траење на третманот се препорачува само ако квантитативното ниво на HBsAg падне и загубата на HBsAg е реална опција, што за жал ретко се случува.
Инхибитори на HBV полимераза
Инхибитори на HBV полимераза/нуклеоси (t) идеа аналози (NA) ја инхибираат репликацијата на HBV, но не покажуваат директна антивирусна активност врз репликацијата на HDV. Неколку комбинации на интерферони со NA се користат кај хроничен делта на хепатитис, како што се комбинации со рибавирин [21], ламивудин [22], адефовир [12] и тенофовир [18]. Како што се очекуваше, ниту еден антивирусен лек не покажа значителна активност на репликацијата на ХДВ РНК. Сепак, студиите од Шпанија покажуваат дека долготрајната монотерапија со потентни антивирусни лекови за третман на хепатитис Б може да доведе до пад на ХДВ РНК, па дури и пад на ХБсАг кај некои пациенти со ХИВ/ХДВ инфекција [23, 24].
Ова беше потврдено само за индивидуални пациенти во швајцарската група ХИВ [25].
Во клиничката пракса, пациентите со хепатитис делта, кои веќе имаат цироза на црниот дроб, често се третираат со аналози на нуклеоси (т) идеи, со цел да се потисне преостанатата репликација на ХБВ. Инхибитори на HBV полимераза не се препорачуваат кај нецирозни ХДВ пациенти во отсуство на ХИВ инфекција [20]. Според германските упатства, треба да се користат аналози на нуклеос (т) идеи ако постои индикација за третман на хепатитис Б, т.е. Х. ако ХБВ-ДНК е над 2.000 IU/ml и/или ако има докази за значително фибротично ремоделирање на црниот дроб. Бидејќи и нивото на HBV-DNA и HDV-RNA може да флуктуира со текот на времето [16, 26], HBV-DNA и HDV-RNA треба редовно да се проверуваат.
Нови антивирусни терапии за ко-инфекција со ХБВ/ХДВ
Мирклудекс Б (Булевиртид)
Комбинираната терапија на Myrcludex B со PEG-IFNα-2a беше користена во друга повеќецентрична фаза II студија (MYR203) за Myrcludex B.
тестиран во комбинација со PEG-IFNα-2a кај хроничен делта на хепатитис [30]. 60 пациенти примале или 180 µg PEG-IFNα или 2 mg Myrcludex плус PEG-IFNα, 5 mg Myrcludex плус PEG-IFNα или 2 mg Myrcludex во текот на 48 недели. Средното намалување на HDV-RNA-дневникот беше поголемо во групата комбинирани терапии во споредба со групата пациенти со PEG-IFNα или 2 mg Myrcludex монотерапија. 53,3% од пациентите кои примале 2 mg Myrcludex во комбинација со PEG-IFNα и 26,7% од пациентите кои примале 5 mg Myrcludex во комбинација со PEG-IFNα биле HDV-RNA негативни 24 недели по завршувањето на терапијата. Мнозинството имаше повраток на ХДВ РНК во овие две студии и по завршувањето на антивирусната терапија. Можно е во иднина да биде потребно продолжено траење на терапијата за трајно негирање на HDV-RNA, што во моментов се испитува во студиите во фаза III. Исто така, се покажа дека само комбинираната терапија со PEG-IFNα доведе до намалување на HBsAg. Монотерапијата со Myrcludex Б не покажа ниту тука ефект врз HBsAg. Одобрувањето на Myrcludex B се очекува за Германија во есента 2020 година.
Инхибитор на пренилација лонафарниб
Лонафарниб е орално активен инхибитор на фарнезил трансфераза. Во првата студија за мажи, таа беше администрирана во две дози (100 mg два пати на ден или 200 mg двапати дневно) наспроти плацебо во текот на 28 дена кај 14 пациенти со хроничен делта на хепатитис [31]. Двете групи на дози покажаа значително поголемо намалување на ХДВ РНК отколку плацебо групата. Лонафарниб исто така немаше никакво влијание врз HBsAg за време на монотерапијата. Кај некои пациенти, ХБВ ДНК се зголеми за време на антивирусна терапија. Ова сугерира дека второто може да се зголеми кога ќе се потисне репликацијата на HDV RNA. Најчестите несакани ефекти со лонафарниб биле од гастроинтестинален карактер, како што се дијареја, гадење, повраќање и губење на тежината.
Во следните студии во фаза II, лонафарниб се користеше како монотерапија, во комбинација со ритонавир како засилувач и комбинирана со PEG-IFNα. Резултатите покажаа: Комбинираната терапија со ниски дози на лонафарниб со ритонавир или PEG-IFNα беше супериорна во однос на монотерапија со високи дози на лонафарниб во однос на ефикасноста и толеранцијата на вирусите [32]. LOWR HDV-2 [33], чија цел беше да се најде оптимален режим на терапија во однос на ефикасноста и толеранцијата, ја покажа супериорноста на тројниот режим од 50 mg лонафарниб со ритонавир како засилувач и PEG-IFNα. Во студијата за зголемување на дозата LOWR HDV-4 [34], дози на лекови од 50, 75 и 100 mg
Лонафарниб се администрира како комбинација со ритонавир 100 mg. По 24 недели антивирусна терапија, шест од 21 пациент (29%) имале литература за HDV-RNA
Конфликт на интереси: Авторот не прогласи ниту еден.
Објавено во: Општ лекар, 2020 година; 42 (16) страници 42-47