Нови терапевтски опции за рак на белите дробови
Нилс Рајнмут и Мајкл Томас, торакална клиника во универзитетската болница во Хајделберг.
Ракот на белите дробови е најчеста причина за смрт поврзана со тумор кај мажите во Германија и трета најчеста кај жените (по тумори на дојка и колоректални карциноми). Покрај никотинот, познати се и други загадувачи како азбест, радон, катран, нафта, хромати и никел, како и одредено генетско определување како фактори на ризик. Хистолошки, диференцирани се мали-клеточни (приближно 20% од карциноми на белите дробови) и не-мали-клеточни тумори, а вторите понатаму се диференцираат во сквамозен карцином, аденокарцином и големи клетки/недиференциран карцином. Како резултат на локално напредниот раст или како резултат на постојните далечни метастази, туморот е неоперативен кај повеќе од 60% од пациентите за време на дијагнозата [1]. Според тоа, прогнозата е слаба во целина; просечната стапка на 5-годишно преживување за не-мален клеточен карцином на белите дробови (NSCLC) над сите туморски фази е 10% [1].
Инхибитори на тирозин киназа на EGFR
Со TKI Gefitinib и Erlotinib, две супстанции биле тестирани во клинички студии, кои постигнале исклучително позитивни резултати во претклинички студии, вклучувајќи значително намалување на пролиферацијата и миграцијата на туморските клетки, како и зголемена апоптоза на клетките на карцином на белите дробови [4]. По првичните, исто така, многу охрабрувачки резултати од студиите во клиничката фаза II, не можеше да се докаже значително подобрување на целокупното преживување во неколку студии во фаза III со дополнителна администрација на ерлотиниб или гефитиниб во комбинирана хемотерапија со платина во првиот ред (прегледан во [7, 8-ми]). Спротивно на тоа, споредбата помеѓу монотерапијата со ерлотиниб наспроти плацебо во голема студија во фаза III (BR-21) кај 731 пациент со метастатски или локално напреднат не-мал клеточен карцином на белите дробови, кој напредувал по најмалку една хемотерапија, покажа значителна предност за ерловиниб Целокупно преживување (6,7 наспроти 4,7 месеци, стр 1)
Гефитиниб беше тестиран на сличен пристап кон студијата БР-21 кај 1.692 пациенти со прогресивен не-мал клеточен карцином на белите дробови (ISEL). За разлика од студијата Ерлотиниб, нема значително подобрување во целокупното преживување на гефитиниб во споредба со чисто супортивна терапија (5,4 наспроти 5,1 месеци, p = 0,087) [10], што доведе до интензивни дискусии за дизајнот на студијата, како на пр. Регрутирање на поголем број пациенти со слаб одговор на претходните режими на терапија како можна причина за различните резултати од студијата (делумна или целосна ремисија како најдобар одговор на претходната хемотерапија во студијата BR21, 38% од регрутираните пациенти; ISEL 18%).
Во друга студија од III фаза (ИНТЕРЕС), која беше презентирана на годинашната Светска конференција за карцином на бели дробови (WCLC), слично општо преживување за гефитиниб (250 mg/d) беше постигнато кај 1466 пациенти со не-мален клеточен карцином на белите дробови во пристапот од втора линија Покажана е подобра подносливост и повисок квалитет на живот во споредба со доцетаксел, одобрена втора линија на хемотерапија (просечно преживување за гефитиниб 7,6 месеци; за доцетаксел 8 месеци) [11]. Во подгрупата на пациенти со позитивни тумори EGFR FISH, кои покажаа особено добар одговор и целокупно преживување во студијата BR21 [12], немаше подобро преживување со гефитиниб отколку со доцетаксел. Пациентите со мутации на EGFR покажаа подобар целокупен опстанок во обете тераписки групи од вкупната популација на студијата без значителна предност на терапијата со гефитиниб [11].
Заедно, Гефитиниб и Ерлотиниб се администрираат секојдневно орално. Елиминацијата се одвива по хепаталниот метаболизам преку механизмот на цитохром П. Обично, терапиите добро се поднесуваат од страна на пациентите. Ретко се случуваат значителни депресивни несакани ефекти на коскената срцевина. Фокусот е насочен кон развој на осип сличен на акни (главно во деколтето и лице) и дијареја, што може да се појави до 25-75% и 10-50% од случаите. Средното време до почетокот на осипот е 8 дена (средната дијареја се развива во рок од 12 дена). Промените на кожата слични на акните обично се манифестираат со сувост на кожата и пруритусот и честопати се контролираат лесно со локална терапија. Во тешки случаи, потребно е намалување на дозата или прекин на терапијата. Сериозни несакани ефекти како што е интерстицијална пневмонија се јавуваат ретко (2
Антитела на EGFR
Како алтернатива на малите молекуларни EGFR TKI, развиено е хуманизирано моноклонално антитело против доменот на врзување на екстрацелуларниот лиганд на EGFR (Cetuximab, Erbitux®). Во случај на позитивни податоци во комбинација со иринотекан за колоректални карциноми [13], што доведе до одобрување за терапија на EGFR-позитивни колоректални карциноми во комбинација со иринотекан по претходна терапија со иринотекан, употребата во NSCLC во комбинација со цисплатин и винорелбин Тестиран пристап од прва линија. Цетуксимаб се дава интравенски еднаш неделно. Бидејќи, покрај реакциите на кожата (аналогни на оние опишани за EGFR TKI), често се јавуваат реакции на преосетливост (како што се треска, треска, гадење и отежнато дишење) на антителото, пациентите треба да примат барем еден антихистамин како премедика.
Инхибитори на мулти-тирозин киназа
Развиени се различни супстанции со мала молекула кои истовремено инхибираат неколку различни рецептори со активност на тирозин киназа, т.н. инхибитори на мулти-тирозин киназа или повеќе-насочени инхибитори. Сите супстанции сè уште се во клинички или претклинички развој. За некои инхибитори ќе се дискутира накратко како примери.
Можни биомаркери на анти-VEGF терапија
Во споредба со EGFR-TKI, има малку податоци за можни предвидувачи на анти-VEGF терапија од клиничките студии. Во 166 пациенти во студијата ECOG4599, различни маркери (VEGF, bFGF, s-ICAM, Е-селектин) биле проценети во серумот на пациентот пред и 7 недели по почетокот на терапијата и презентирани на годишниот конгрес на ASCO 2006 [31]. Намалена концентрација на s-ICAM (приказ: