Нунан универзитет за ретки болести
Кристина Русу
Клиничка дефиниција
Нунановиот синдром е генетска состојба дефинирана со мала висина, абнормалности во срцето, широк врат, посебен облик на градниот кош (изразен на врвот и шуплив на дното), доцнење во развојот, не-спуштени тестиси и карактеристичен изглед на лицето. Лицето значително се менува со текот на времето. Нарушувања на коагулацијата и абнормалности во циркулацијата на лимфата се релативно чести.
Болеста се јавува и кај мажи и кај жени (иако понекогаш погрешно се нарекува „Тарнер синдром кај мажи“, што би значело дека не се наоѓа кај жени) и се пренесува автосомно доминантно. Најчесто инволвиран ген е PTPN11 и има улога во развојот на срцевите залистоци.
Состојбата е опишана во 1963 година од страна на Ноунан и Емке, иако елементи на фенотипот се споменуваат уште од почетокот на 19 век.
Фреквенција на болеста
Инциденцата на Ноунан синдром е пријавена да е 1/1.000 - 1/2.500 лица, иако дискретниот клинички изглед се чини дека се јавува кај 1/100 луѓе. Просечната возраст на поставување на дијагнозата е 9 години.
Генетски аспекти
Ноунан синдром е автосомно доминантно заболување (АД), што значи дека засегнатата личност има 50% ризик да ја пренесе болеста на своите деца (момчиња и девојчиња, ризик валиден за секоја бременост).
До денес, 3 гени се опишани како вклучени во Ноунановиот синдром: PTPN11 (50% од пациентите), KRAS (5%) и SOS1 (13%).
Клиничкиот израз на Ноунан синдром е доста променлив дури и во исто семејство (варијабилна експресивност).
Се чини дека болеста не се манифестира однапред (манифестација порано и порано во текот на генерациите).
Клинички знаци
Клиничката слика карактеристика на Ноунановиот синдром се состои од: мал раст, посебен изглед на лицето, краток и широк врат, широк граден кош, срцев дефект и мало одложување на психомоторниот развој. Изгледот на лицето се менува со возраста: првично челото е високо, очите се раздвоени и ориентирани надолу и нанадвор, а ушите се наоѓаат надолу; вратот е краток, со вишок кожа; подоцна лицето станува триаголно, со малку груби карактеристики.
Градниот кош има карактеристичен изглед: градната коска е истакната на врвот и е шуплива на дното.
Повеќето случаи имаат абнормалности во срцето (обично белодробна валвуларна стеноза и хипертрофична кардиомиопатија).
Тежината при раѓање е обично нормална, но зголемувањето на телесната тежина се намалува во првите неколку месеци поради тешкотии при хранење. Должината на бебето при раѓање е нормална. Зголемувањето на висината се врши на долната граница на нормалното во детството; во пубертетот зголемувањето е претерано, така што на крајот достигнува нормална висина во зрелоста.
Првичниот развој може да биде малку одложен поради хипотонија и меки зглобови. Последователно, развојот е релативно нормален, со само 30% од случаите се забележува лесна ментална ретардација. Говорот обично е под влијание на повеќе од другите области на развој. Абнормалности во изговорот се релативно чести, но може да се поправат со терапија.
Покрај знаците што спаѓаат во дефиницијата на Ноунанскиот синдром, може да се поврзат и други аномалии:
• Окуларен - страбизам, нарушувања на видот или нистагмус (фини странични движења на очите со потешкотии при фиксирање на погледот);
• Хеморагично - продолжено крварење или модринки со минимална траума;
• Лимфатичен - дренажата на вода од ткивата не се прави правилно, затоа рацете и нозете може да бидат едематозни (отечени);
• Генито-уринарни - ренални аномалии ретко се поврзани; 70% од погодените момчиња може да имаат неспуштени тестиси (некорекција до 4-та година од животот може подоцна да доведе до ниска плодност);
• Дерматолошки - кожата може да биде груба; косата е брановидна, волнена, ретка и може лесно да се расипе;
• ОРЛ - околу една третина од случаите се поврзани со губење на слухот, најчесто поради повторен отитис.
Воспоставување на дијагнозата. Дијагностички методи
Клиничката дијагноза на Ноунан синдром е воспоставена кога се поврзани карактеристични клинички знаци: низок раст, срцев дефект, широк врат, деформиран градната коска, развојно одложување, не-спуштени тестиси и посебен изглед на лицето.
За време на дијагнозата, се препорачува следново:
• Мерење на висината, тежината и главата на детето и внесување на податоците на образец со крива на раст;
• Комплетен клинички и невролошки преглед;
• Кардиолошки преглед, вклучувајќи EKG (електрокардиограм) и ехокардиографија;
• Проценка на слухот и згрутчување на крвта;
• Ултразвук на бубрезите и преглед на урина доколку се утврдат абнормалности во бубрезите;
• Клиничка и радиолошка проценка на градниот кош и 'рбетот.
Клиничката дијагноза може да се потврди со молекуларни тестови, извршени на ДНК извлечена од крвта. Прво бараме абнормалности во PTPN11 генот и ако се покаже дека е нормално, го бараме генот SOS1.
Генетски совет
Нунановиот синдром се пренесува автосомно доминантно, што значи дека ако едниот родител е засегнат, ризикот од заболување од потомство е 50%.
Во случај на навидум нормални родители кои имаат дете со дијагностициран Нунан синдром, прво мора да се направи многу внимателна проценка на родителите (вклучувајќи срцев ултразвук). Ако едниот родител покажува дискретни знаци на Ноунан синдром, ризикот за заболена бременост е 50%. Ако родителите се нормални, ризикот од бременост е 1%.
Пренатална дијагноза
Ако е засегнат еден родител, ризикот од пренесување на болеста кај потомството е 50%. Во такви ситуации, може да се применат 2 пренатални дијагностички методи:
• Молекуларна дијагноза извршена на ДНК на фетусот извлечена од клетките собрани со амниоцентеза (на 15-18 недела од бременоста) или со биопсија на хорионски вили (на 10-12 недела од бременоста); единствениот услов е веќе да се знае мутацијата (генска аномалија) што постои во семејството (преку тестови направени однапред врз другите засегнати членови на семејството);
• Ултразвучна дијагностика: ултразвук со висока резолуција може да покаже акумулација на течност во вратот (цистична хигрома), скалп, околу белите дробови, срцето или стомакот, па дури и генерализиран едем на фетусот, но и зголемена количина на амнионска течност (полихидроамнион).
Еволуција и прогноза
Еволуцијата на пациентите со Ноунан синдром е добра.
Panивотниот век е генерално нормален, виталната прогноза е малку засенета од срцеви компликации.
Интелектуалната прогноза е добра, 2/3 од случаите имаат нормален интелектуален развој. Само 1/3 од случаите се поврзани со ментална ретардација, обично лесна и може да се обнови со примена на соодветно образование.
Репродуктивната прогноза е генерално добра. Кај момчињата со не-спуштени тестиси, ако не се изврши хируршка корекција до 4-тата година од животот, може да се појават проблеми со плодноста.
Можности за третман, нега и следење
Во моментов нема третман за Ноунан синдром. Мерките за терапија се однесуваат на симптомите:
• Раст: не е сериозно погодена, се наоѓа на долната граница на нормалата и не бара терапија; за потешкотии при хранење се прави стандарден третман;
• Развој и однесување:
- Хипотонија (меко дете) се третира со физиотерапија и работна терапија со добри резултати;
- ако се открие психомоторна ретардација, се препорачуваат програми за рана стимулација и соодветно образование;
- говорна терапија се покажа како ефикасна;
- ако се поврзани грчеви, се дава стандарден третман
- Васкуларни абнормалности се третираат хируршки;
- Хипертрофична кардиомиопатија се третира со лекови (блокатори на калциумови канали);
- Во случај на интервенции во крварење (на пр. Отстранување на крајниците, стоматолошки третман итн.) Се препорачува третман со антибиотици за да се спречи ендокардитис;
• Окуларен: често аномалиите се корегираат нехируршки (очила);
- се препорачува да се избегнува аспирин;
- ако пациентот има абнормалности во коагулацијата, се изведува индивидуализиран третман;
- кај деца со едематозни (отечени) стапала, се препорачуваат локални хигиенски мерки, соодветни обувки, дневно испитување на прстите и употреба на раствори за дезинфекција;
- за не-спуштениот тестис, се спроведува третман со инјекции со хуман хорионски гонадотропин; ако не се добијат резултати, хируршката корекција мора да се изврши до возраст од 4 години;
- Инфекциите на уринарниот тракт се третираат со антибиотици;
- Отитисот се третира со антибиотици;
- Ако се појави губење на слухот, треба да се препорача слушно помагало.