Од Медицинската поликлиника на Универзитетот во Вирцбург директорот професор д-р
Од Медицинската поликлиника на Универзитетот во Вирцбург Директор: професор др. медицински K. Вилмс, насочена кон оптеретување-интерферон-а-2а терапија на хронична инфекција со хепатитис Ц во комбинација со инаугуративна дисертација со рибавирин и амантадин за добивање на докторат од медицинскиот факултет на универзитетот „Баварски Јулиус Максимилијанс“ во Вирцбург презентиран од Кристоф Лингенаубер од Сенден Вирцбург Декември 2003 година
Говорник: Соговорник: Декан: Прив.-Доз. Д-р медицински Х. Клинкер проф. Д-р. медицински М. Шеурлен Проф. Д-р. медицински С. Силбернагл Ден на усно испитување: 16.07.2004 година Кандидатот за доктор е доктор
СОДРИНА Page 1 ВОВЕД 1 2 КОРИСНИЦИ 7 3 ПАЦИЕНТИ И МЕТОДИ 9 3.1 Избор на пациент 9 3.1.1 Критериум за вклучување и исклучување 9 3.1.2 Групи на третман 10 3.2 Третман 10 3.2.1 Група 1 (двапати третирани пациенти) 10 3.2.2 Група 2 ( тројно третирани пациенти) 11 3.3 Прегледи за време на терапијата и контролната фаза 11 3.4 Евалуација на ефективноста 13 3.5 Евалуација на толерантноста 14 3.6 Етика и едукација на пациентите 14 3.7 Статистичка евалуација 15 4 РЕЗУЛТАТИ 16 4.1 Основни карактеристики на пациентите 16 4.1.1 Возраст, пол и тежина 16 4.1.2 Истовремени болести и терапии 17 4.1.3 Патека на инфекција 19 4.1.4 Сонографија на црниот дроб 20 4.1.5 Хистологија на црниот дроб 20 4.1.6 GPT вредности на почетокот на терапијата 23 4.1.7 Симптоми на почетокот на терапијата 25 4.1.8 Вирусно оптоварување на почетокот на терапијата 26 4.1.9 Генотип 27 4.1.10 Предходни терапии и нивна реакција 28
4.2 Ефикасност 29 4.2.1 Вирусолошки одговор 29 4.2.2 Вирусошки одговор со текот на времето 30 4.2.3 Успех во терапијата и возраст/пол 32 4.2.4 Успех во терапија и сонографија на црн дроб 34 4.2.5 Успех во терапија и хистологија на црн дроб 35 4.2.6 Тек на трансаминази по успех во терапијата 37 4.2.7 Успех во терапијата и вирусно оптоварување на почетокот на терапијата 39 4.2.8 Успех во терапијата и генотипот 41 4.2.9 Успех во терапијата и претходната терапија 42 4.3 Толеранција 45 4.3.1 Несакани ефекти на терапиите 45 4.3.2 Прилагодување на дозата како резултат на несакани ефекти 46 4.3.3 Тек на хематолошките параметри 47 4.3 .4 Историја на тежината 49 5 ДИСКУСИЈА 50 6 РЕЗИМЕ 63 7 ЛИТЕРАТУРА 65 8 ПРИЛОГ 86 ПРИЗНАНИЕ CV
Целта на студијата презентирана овде беше да се тестира ефективноста и подносливоста на почетниот комбиниран третман со интерферон-а-2а/рибавирин кај пациенти со хронична инфекција со хепатитис Ц (колектив 1). Ефективноста и подносливоста на тројна терапија со интерферон-а-2а плус рибавирин плус амантадин беше испитана кај пациенти предтретирани со интерферон или интерферон во комбинација со рибавирин кои покажаа не-одговор или релапс (група 2). Особено, испитано е влијанието на пред-терапевтските фактори врз последователниот одговор на терапијата кај обете групи, текот на вирусолошките и биохемиските маркери за време и по терапијата и толеранцијата на шемите за терапија. 6-ти
2 кратенки АМА АНА Анти-HBc анти-HCV BT CDT Fe γ-gt GLDH GOT GPT HAI Hb HBs антиген HCC HCV HHV HIV IE IFN IVDA LDH LKM MHC Mio NR PCR PTT RIA Riba RL антимитохондријални антитела антитела антитела анти-нуклеарни Основни антигени Антитела против вирусот на хепатит Ц Пробивање на карбоксил-дефицитарниот трансферин Серумско железо (нормален опсег 59-158 µg/dl) Гама-глутамил трансфераза (нормален опсег до 28 U/l) Глуматска дехидрогеназа (нормален опсег до 3 U/dl) л) глутамат оксалоацетат трансаминаза (нормален опсег до 18 U/l) глутамат пируват трансаминаза (нормален опсег до 22 U/l) индекс на активност на хепатитис хемоглобин хепатитис Б површински антиген хепатоцелуларен карцином хепатитис Ц вирус хуман херпес вирус Хумана имунодефициенција Меѓународни единици за вируси Интерферон, злоупотреба на лекови, лактат дехидрогеназа (нормален опсег 120-240 U/L) микрозоми на бубрезите во црниот дроб, големи комплексни хистокомпатибилност, милиони реакции на полимераза со ланец на реакција, парцијално време на тромбопластин, радиоимунализа Рибавирин релапс 7
РНК СМА СР ТСХ СЗО Рибонуклеинска киселина Антиген на мазниот мускул на одржлив одговор Хормон за стимулација на тироидната жлезда Светска здравствена организација 8
3 Пациенти и методи 3.1 Избор на пациенти 3.1.1 Критериуми за вклучување и исклучување Критериумите за вклучување и исклучување за пациентите беа дефинирани како што следува за двете групи: Критериуми за вклучување Пациенти со хронична инфекција со ХЦВ Потврда на хистолошката дијагноза во последните 12 месеци Позитивен анти-ХЦВ тест 2-та генерација на позитивно откривање на HCV-RNA со PCR Возраст 18 65 години Писмена изјава за согласност Контрацепција Критериуми за исклучување Напредно заболување на црниот дроб со следниве хематолошки и биохемиски критериуми: o Хемоглобин 1,2 mg/dl o Албумин 1,4 mg/dl декомпензирана цироза на црниот дроб HBsAg - Откривање на автоимун хепатитис (АНА, СМА, ЛКМ, АМА) други автоимуни болести позитивен тест за ХИВ алкохол или зависност од дрога или мали сериозни основни или придружни болести дисфункција на тироидната жлезда имуносупресивна терапија ендогена депресија (позната самоубиствена склоност) траума на централниот нервен систем или има потреба од терапија Епилепсија дисфункција на кардиоваскуларниот систем слабо контролиран дијабетес мелитус (HbA1c> 8%) тешка хронична болест на белите дробови клинички манифестира гихт ограничен капацитет за работа бременост и доење табела 1: критериуми за вклучување и исклучување 9
4.1.9 Генотип 60 50 пациенти (%) 40 30 20 * 2-пати (n = 60) 3-пати (n = 48) 10 * 0 1 1a 1b 2 2b 3a 4 Слика 15: Дистрибуција на генотип во колективен 1 (двојно) и колективен 2 (тројно) (*: стр 4,000,000 Слика 26: Одговор на двојна терапија кај 60 пациенти по претерапевтско вирусно оптоварување. Во колективниот 1, пациентите со одржлив одговор биле пронајдени во обете групи со низок и во групите со високо претерапевтско вирусно оптоварување (слика 26). Дури и од 8 пациенти кои започнале со терапија со над 4.000.000 примероци/мл, двајца може да се доведат во целосна ремисија. Дистрибуција на пациенти со неодговор, релапс или пробив беше независен од претерапевтското вирусно оптоварување
Одговорот на комбинираната терапија во колективниот 1 не покажа зависност од вирусното оптоварување пред почетокот на терапијата; не беа забележани значајни разлики во кој било поглед. 3-пати 100% n = 14 n = 15 n = 11 n = 5 n = 3 пациенти (%) 80% 60% 40% 20% се откажуваат од пробив на релапс не-одзив одржлив одговор 0% 4.000.000 Слика 27 Одговор на тројна терапија кај 48 пациенти по претерапевтско вирусно оптоварување Во групата 2, пациенти со одржлив одговор се пронајдени главно во групите со претерапевтски ниско вирусно оптоварување (слика 27). 10 од 13 пациенти со постојан успех имале помалку од 700.000 примероци/ml на почетокот на тројната терапија. Ниту еден од пациентите со првични над 4.000.000 копии/мл не беше во можност да го елиминира вирусот. Релапс и пробив, исто така, се случи главно во групите со ниска HCV РНК. Еднонасочната ANOVA покажа значителни разлики и помеѓу видовите на одговор во однос на групите (p = 0,020) и помеѓу групите во однос на одговорот (p = 0,022). Во групата 2, ова резултира во јасна зависност на одговорот од вирусното оптоварување пред третманот. 40
14 пациенти повторно не покажаа одговор, 3 пациенти претрпеа голем успех. Спротивно на тоа, сите 4 поранешни пациенти со пробив постигнаа постојана елиминација со новата опција за третман. Двајцата пациенти со релапс на комбинираната терапија повторно имале вируси во серумот за време на следењето по успешно завршување на тројната терапија (РЛ). Разликите во одговорот по успехот на претходната терапија не се статистички значајни. 44
4.3 Толеранција 4.3.1 Несакани ефекти на терапиите Вид на северозападна недела 2 недели 4 недели 8 месеци 3 месеци 6 месеци 9 месеци 12 следење 2 пати 3 пати 2 пати 3 пати 2 пати 3 пати 2 пати 3 пати 2 пати 3 пати 2 пати 3 пати 2 пати 3 пати 2 пати 3 пати (n = 60) (n = 48) (n = 60) (n = 47) (n = 60) ( n = 45) (n = 59) (n = 45) (n = 52) (n = 43) (n = 32) (n = 26) (n = 22) (n = 25) (n = 38) ( n = 40) Треска 10 2 2 3 1 1 0 3 2 2 1 1 0 0 0 1 главоболка 8 4 5 5 6 4 3 4 7 3 1 0 0 1 1 2 болка во мускулите 5 3 6 0 5 2 4 4 3 3 4 1 1 2 0 1 болка во зглобовите 2 3 3 3 1 3 6 1 1 6 1 4 0 4 2 2 замор 15 7 16 7 16 4 12 2 2 7 7 4 3 3 3 2 1 губење на апетит 3 6 2 2 3 4 3 3 2 1 2 1 1 1 0 0 опаѓање на косата 0 0 0 1 2 1 13 0 8 0 3 0 3 0 2 0 гадење/повраќање 3 0 3 4 1 0 2 1 2 0 1 1 0 0 0 0 вртоглавица 5 3 4 4 2 4 3 1 0 0 0 0 0 0 1 1 Дијареа 0 0 2 0 0 1 0 1 0 1 0 0 1 1 0 0 Запек 0 0 1 1 1 0 0 0 2 0 0 0 0 1 0 1 Нарушувања на спиењето 8 3 5 6 5 4 7 2 3 4 2 3 3 2 1 2 Депресија 6 5 3 4 5 1 11 3 4 5 3 3 0 0 1 2 Визуелни нарушувања 1 0 0 1 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 Чешање на кожата 3 2 3 1 4 0 4 0 3 1 1 1 0 0 0 0 егзантема 1 1 2 0 0 0 1 1 0 0 1 1 0 1 0 0 хипертироидизам 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 хипотироидизам 0 0 0 0 0 0 1 1 0 1 1 0 0 0 1 1 2 Индукција на AutoAK 0 0 0 1 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 1 1 Табела 6: Несакани ефекти на двојна или тројна терапија со текот на времето 45
Во однос на леукоцитите, пациентите во групата 1 првично имаа просечна вредност од 6,551,67 ± 245,42/μl, а пациентите во група 2 од 4,558,33. ± .189,01/μl. Пациентите со двојна терапија брзо паднаа со своите леукоцити и веќе ја достигнаа најниската точка во недела 8 по почетокот на терапијата со 3.910,00 ± 145,27 леукоцити/μл. Спротивно на тоа, пациентите во колективниот 2 покажаа побавно намалување со најмала вредност од 3,573,08 ± 193,00 леукоцити/μl во 6-тиот месец. Континуирано зголемување на белите крвни клетки за време на преостанатите терапии резултираше со вредности од 7,188,24 ± 524,31 леукоцити/μl во групата 1 и 6,373,53 ± 291,82 леукоцити/μl во групата 2. Статистички значаен Разликата помеѓу двете групи на терапија беше откриена само на почетокот на терапијата и по 2 недели, но не потоа. Немаше разлики помеѓу различните групи на одговор. Првичните вредности за тромбоцитите беа исто така повисоки во групата 1 отколку во групата 2. 213.525,42 ± 9,499,07 тромбоцити/μл од оние кои се лекуваа двапати во споредба со 165.562,50 ± 8,120,05,05 тромбоцити/μl од третираните три пати (стр