Описание Дизајн на лекови заснован на структура со примена на целните протеини ХИВ-1 протеаза,

Во оваа работа, структурата-базирана на активни состојки е опишана со употреба на пример на три различни целни протеини: ХИВ-1 протеаза и хумани протеини трансглутаминаза 2 и фактор на коагулација на крв XIII. Целта на работата беше да се соединат соодветните протеини во комплекс со нивните инхибитори.

Фонды
Описание
Оглавление
Коментари
библиографија
Цитиран од

Описание Итог:ДОИ:

Во оваа работа, структурно-базираниот дизајн на активни состојки е опишан со употреба на пример на три различни целни протеини: ХИВ-1 протеаза и човечки протеини трансглутаминаза 2 и фактор на коагулација на крв XIII. Целта на работата беше да се искристализираат соодветните протеини во комплексот со нивните инхибитори и да се одреди тродимензионалната структура на комплексите со помош на анализа на структурата на Х-зраци. Информациите добиени за режимот на врзување на инхибиторите треба да се користат за дизајнирање на нови молекули и оптимизација на својствата на врзување, на пример, афинитет кон протеини, со цел да се даде придонес во развојот на нови лекови. Инхибитори на ХИВ-1 протеазата се потенцијални лекови за терапија на ХИВ-инфицирани лица. Тие можат да помогнат да се продолжи времето пред појавата на имунолошкиот дефицитен болест СИДА и да се ублажат нејзините симптоми. Дури и ако некои лекови се веќе достапни за лекување, зголемената отпорност на вирусите и развојот на СИДА во светска пандемија бара континуиран понатамошен развој на терапијата. Хуманата трансглутаминаза 2 е вклучена, меѓу другото, во патогенезата на целијачна болест, за чија терапија во моментов нема лекови. Лек со инхибитор на трансглутаминаза 2 може да им овозможи на пациентите кои се засегнати од оваа нетолеранција на глутен да ја олабават својата строга диета и на тој начин значително да го зголемат квалитетот на животот. Фактор XIII исто така припаѓа на семејството на трансглутами носеви. Неговата функција во коагулабилноста на крвта го прави точка на напад за антикоагулативна терапија. Инхибиторите на протеините се потенцијални лекови и нова опција за профилакса и третман на разни кардиоваскуларни болести, како што се тромбози и емболии. Во Дел 2.3 од оваа теза, претставени се кристални структури на комплекси на ХИВ-1 протеаза со разни инхибитори, кои имаат секундарен амин како нивна основна структура. Прво, во Дел 2.3.1. покажа како фундаментално различни режими на врзување со протеинот може да се забележат во рамките на структурно многу слични инхибитори, кои се поврзани со формата на кристалот и вселенската група на кристалот. Дел 2.3.2 опишува дека истиот инхибитор може да се поврзе со ХИВ-1 протеазата и Ц2-симетрично и асиметрично во кристалите со различни вселенски групи. Врската меѓу режимот на врзување на инхибиторот, симетријата и вселенската група детално се дискутира таму. Деловите 2.3.3 и 2.3.4 опишуваат како молекулите со фулерен и 'рбетен столб на пиперидин може да се карактеризираат како нови инхибитори на ХИВ-1 протеазата со помош на ензимско-кинетички мерења. Структурните информации за режимот на врзување на овие инхибитори не може да се добијат. Сепак, режимот на врзување на серија три-вооружени, асиметрични деривати на пиролидин може да се одреди со ко-кристализација и анализа на структурата на Х-зраци, како што е прикажано во Дел 2.3.5. Понатамошен развој на инхибитори на база на амин се дериватите на бицикличен пиролидин, чиишто врзувачки својства се претставени во Дел 2.3.6. Кристалните структури на комплекси со овие инхибитори, исто така, дадоа основа за дизајн базиран на фрагменти, опишан во Дел 2.3.7. Како што е опишано во Дел 3.3, трансглутаминазата 2 е кристализирана во комплекс со инхибитори на ковалентно врзување во отворената конформација на протеинот. Откриено е дека кристализацијата на овие комплекси е многу зависна од употребениот инхибитор. Сепак, конечно беше можно да се утврдат кристалните структури на три различни комплекси. Разјаснувањето на структурата обезбеди вредни информации за режимот на врзување на инхибиторите, што може да се користи од партнерот за соработка во овој проект, ZEDIRA GmbH, како основа за дизајнирање на понатамошни молекули на патот до соодветен лек. Споредлив со работата со трансглутаминаза 2, факторот XIIIa требаше да се кристализира во комплекс со инхибитор на ковалентно врзување, а потоа за прв пат требаше да се одреди тродимензионалната структура на протеинот во отворена конформација. Како што е опишано во Дел 4.3, протеинот првично може успешно да се кристализира во затворената конформација. Тогаш беа користени бројни комплекси на факторот XIIIa со ковалентно врзани инхибитори при обемни скрининзи со цел да се најдат услови за кристализација на инхибираниот протеин. На крајот од ова дело, може да се добијат првите кристали на еден комплекс и да се тестираат за нивната дифрактивност, така што беше направен голем чекор на патот кон кристалната структура.

https://doi.org/10.17192/z2012.0024

Схожие документ

УБ | Университетская библиотека