Остеопороза кај холестатско заболување на црниот дроб; Списание Галенус
Градска болница Панциу, клиника Регина Марија, Букурешт
Зголемената преваленца на хронично заболување на црниот дроб доведува во прашање помалку позната компликација: остеопороза. Belowе претставиме подолу некои елементи во врска со епидемиологијата, патогенезата и третманот на остеопороза кај хронични холестатски заболувања на црниот дроб.
Клучни зборови: остеопороза, холестаза, фрактура, хронично заболување на црниот дроб, дензитометрија, фактор на раст сличен на инсулин I, витамин Д, калциум, фибронектин
Зголемувањето на преваленцата на хронични заболувања на црниот дроб ја претставува темата остеопороза како нивна помалку спомената компликација. Подолу презентирав неколку елементи во врска со епидемиологијата, патогеноста и третманот на остеопороза кај хронични холестатски хепатални заболувања.
Клучни зборови: остеопороза, холестаза, фрактура, хронично заболување на црниот дроб, дензитометрија, инсулин како фактор на раст-I, витамин Д, калциум, фибронектин
Дефиниции
Хепатална остеодистрофија 14 се однесува на остеопороза и остеомалација поврзана со хронично заболување на црниот дроб. Остеопорозата 1 е состојба која се карактеризира со намалена коскена маса, микроархитектонски абнормалности и структурна слабост, додека остеомалацијата 1 се карактеризира со намалена остеоидна минерализација на местата на формирање на коски. Бидејќи црниот дроб е место на многу метаболички механизми, заболувањето на црниот дроб е една од секундарните причини за остеопороза. Некои студии проценуваат дека приближно 30% од пациентите со хронично заболување на црниот дроб 8 страдаат од остеопороза. Етиологијата на губење на коските е мултифакторна и нецелосно расветлена. Пациентите со хронично холестатско заболување на црниот дроб се особено подложни на остеопороза поради мешање на холестаза во метаболизмот на витамин Д. Холестазата е намалување или прекинување на протокот на жолчката помеѓу црниот дроб и дуоденумот. Холестазата може да биде опструктивна (ситуација во која има механичка блокада на каналниот систем, што може да биде предизвикана од камен или неоплазма) или метаболна (ситуација во која нормалното формирање на жолчката е нарушено поради генетски или стекнати дефекти, на пример, податоци за несакани ефекти на некои лекови).
Холестазата 27 може да биде предизвикана од заболувања на црниот дроб, жолчката или панкреасот. Во овој случај, пигментот билирубин, метаболит на деградација на еритроцитите, наместо да се елиминира од телото заедно со жолчката преку дигестивниот тракт, се акумулира во крвта, предизвикувајќи жолтица (пожолтување) на склерата, кожата и мукозните мембрани, пруритус и промена на бојата на столицата. и хиперхромна урина.
Хепатични причини за хронична холестаза можат да бидат алкохолно заболување на црниот дроб, примарна билијарна цироза (холангитис) (поради воспаление и фиброза на жолчните канали), цироза предизвикана од инфекција со вируси на хепатит Б или Ц, примарен склерозирачки холангитис, лекови, контрацептивни средства и антибиотици, како што се триметоприм/сулфаметосасол, еритромицин, флуклоксацилин, нитрофурантоин, хлорпромазин, циметидин, златни соли), бременост (со хормонален ефект врз жолчните канали), системски заболувања со хепатално влијание (амилоидоза, карцидоза) и примарна хепатична карциноза. Билијарни причини вклучуваат стегање на жолчните канали, билијарна траума, вродена билијарна атрезија и други вродени абнормалности на жолчните канали, холангиокарцином. Панкреасните причини за холестаза се хроничен хипертрофичен панкреатит со претежно цефалична инволвираност и карцином на панкреас. Especiallyе се однесуваме особено на хронични холестатски болести, а не на акутни (како што се холедохална литијаза, апсцес на црн дроб, акутен хепатитис).
Параклинички, нивото на алкална фосфатаза и нивото на глутамил транспептидаза се типично покачени, а покачените нивоа на билирубин укажуваат на сериозноста на холестазата. Абдоминален ултразвук, томографија и абдоминална МНР се фокусираат на причината за холестазата. Ако изворот на холестаза е хепатална, може да биде потребна биопсија на црниот дроб. Ако изворот на холестаза е билијарна, може да бидат потребни дополнителни истражувања како што се ретроградна ендоскопска холангиографија на панкреас (ERCP) или магнетна ресекција (MRCP) или ехоендоскопија.
Остеопорозата, обично оценета со двојна рендгенска дензитометрија, се дефинира со вредност на коскената дензитометрија од -2,5 стандардни отстапувања под вредноста на здравите млади возрасни лица. Неодамна, системот FRAX 9 (алатка за проценка на ризик од фрактура) се користи за пресметување на индивидуалниот ризик од фрактура во следните 10 години. Со овој метод, откриен е скоро двоен ризик од остеопоротична фрактура кај пациенти со хронично заболување на црниот дроб.
Сакате да се претплатите на Galenus Magazine и да имате корист од специјализираните кредити? Кликни тука!
Епидемиологија
Намалување на густината на минералите во коските се наоѓа во до 60% од случаите, а атрауматски фрактури кај околу 20% од пациентите со хронично заболување на црниот дроб 8. Проценетата преваленца за остеопороза поврзана со заболување на црниот дроб е 20-420/100,000 кај општата популација, а преваленцата на фрактури, 60-880/100,000 луѓе. Појавата на попреченост доведува до намалување на квалитетот на животот, а остеопоротичните фрактури предизвикуваат зголемување на смртноста кај овие пациенти за 10% кај оние со фрактури на колк.
Примитивната билијарна цироза (PBC) 29,30 ја зголемува инциденцата на остеопороза до четири пати, како и веројатноста за остеопоротични фрактури двапати. Преваленцата на остеопороза кај пациенти со ПБЦ достигнува 20-44% 4. Само 20% од пациентите со напреднат склерозирачки холангитис 31 (ПСЦ) и напредна примарна билијарна цироза 16 ја задржуваат нормалната минерална густина на коските (БМД) 10, со некои студии кои сугерираат дека времетраењето и сериозноста на примарната билијарна цироза влијаат на степенот на дисфункција на метаболизмот на коските (Кроси и сор. 1999 година).
Цироза и стероидна терапија придонесуваат за намалување на БМД кај пациенти со ПСЦ поврзани со воспалително заболување на цревата (до 90% од оние со ПСЦ 6). Примарна билијарна цироза е почеста кај жени во менопауза кои веќе се изложени на зголемен ризик од метаболичко заболување на коските.
Патогенеза
Хепаталната остеодистрофија се карактеризира со намалено формирање на коски и зголемена ресорпција; главните фактори на ризик се хронична холестаза и напредна цироза. Патогени механизми вклучуваат генетски фактори, нарушувања на метаболизмот на калциум, витамин Д, витамин К и билирубин, недостаток на фактор ИГФ-1, систем RANKL/OPG, хипогонадизам, лекови со негативни ефекти врз коскениот систем, фактори на живот (пушење, алкохолизам, седентарен начин на живот), неухранетост и низок индекс на телесна маса.
Генетски фактори вклучени во остеопорозата се полиморфизми на генот рецептор 34 (VDR) на витамин Д, ген на колаген α1 (I) (COL1A1) 32, ген IGF-I, антагонистички ген на IL-1 рецептор (IL1RA) и алфа рецептор естроген (ERα). Хомоцистеин 35, чие ниво е покачено кај заболување на црниот дроб, се чини дека има ефекти врз остеобластите, остеокластите и колагенот со вкрстена врска 32, зголемувајќи го ризикот од фрактура. Аномалии на цитокини, како што се зголемен CSF-1 (фактор стимулирачки за колонијата 117) и TNF алфа (118-121), ја стимулираат коскената ресорпција.
Кај пациенти со хронична холестаза, хистоморфометриските мерења 10 покажаа намалување на коскената формација во отсуство на недостаток на витамин Д или хипогонадизам поради зголемено ниво на билирубин. Студиите покажаа дека, ин витро, билирубинот може да ја инхибира пролиферацијата на остеобластите 11. Кај пациенти со холестатско автоимуно заболување на црниот дроб, покаченото ниво на билирубин се чини дека го намалува BMD и го зголемува ризикот од фрактура. .
Црниот дроб произведува многу протеини кои влијаат на здравјето на коските, како што се IGF-I и фибронектин, и реагира на хормони кои делуваат на коските, произведувајќи цитокини како што се PTH-индуцираните хепатални IL-6. Црниот дроб може дури и да метаболизира разни молекули со активност на структурата на коските, скратувајќи го нивното времетраење на дејството, менувајќи го нивото на циркулација или активност, како што е остеокалцинот.
Хепаталната синтеза на фибронектин 15 е намалена кај хронично заболување на црниот дроб. Студиите врз животни покажаа дека циркулирачкиот фибронектин може да се инфилтрира во коскената матрица, придонесувајќи за неговата минерализација и зајакнување на коските со изменување на неговите микроархитектонски својства. Покрај тоа, изоформ 21 на фибронектин, имено конкофетална изоформа, произведен од cellsвездени клетки на црниот дроб, се синтетизира во големи количини кај пациенти со холестатско заболување на црниот дроб и може директно да ја инхибира функцијата на остеобластите.
IGF-I 7 го произведуваат остеобластите и црниот дроб 5,13. Враќањето на циркулирачкото ниво на IGF-I во отсуство на IGF-I кај остеобластите ги нормализира механичките својства на коските и морфологијата, зголемувајќи го циркулирачкото ниво на IGF-I 13 повеќе од три пати во присуство на нормално производство на IGF-1 7 од страна на остеобластите минерална густина за 18% кај возрасни.
Остеокластите немаат рецептор за PTH; како таков, ефектот врз нив е со посредство на други молекули произведени како одговор на влијанието на PTH врз остеобластите. Најпознати цитокини се активаторот на рецепторот за лиганд на нуклеарниот фактор капа (RANKL) и остеопротегеринскиот систем (OPG). RANKL може директно да го активира остеокластот, предизвикувајќи зголемување на ресорпцијата, додека остеопротегерин 22 делува како (лажен) рецептор кој го врзува RANKL, спречувајќи го да го активира остеокластот. Зголемувањето на RANKL или намалувањето на остеопротегеринот ја забрзува ресорпцијата, а со тоа и губењето на коските. Кај пациенти кои не се циротични, односот RANKL/OPG е поголем отколку во контролната група, што укажува на зголемување на коскената ресорпција кај нив. Во напредните фази, RANKL беше нормален и OPG беше зголемен. Бидејќи RANKL е произведен од остеобласти како одговор на PTH, намалените нивоа на RANKL укажуваат на намалена функција на остеобластите.
IL-6 е произведен од остеобласти и може да активира остеокласти директно или индиректно преку RANKL 20 произведен од IL-6-стимулирани остеобласти. Неговите ефекти се чини дека се антагонизирани во коските со IL-11 26. Во црниот дроб, IL-6 28 е преекспресиран по повредата и доведува до реакција на акутната фаза и регенерација на црниот дроб. Затоа IL-6 е преекспресиран кај сите видови заболувања на црниот дроб и ова зголемување ќе доведе до активирање на остеокластите.
Хипогонадизам и менопауза се поврзани со губење на коските, главно, како резултат на зголемена активност на остеокластите. Одговорен за метаболизмот на половите хормони е црниот дроб, кој произведува глобулини кои ги врзуваат овие хормони. Хроничното заболување на црниот дроб е поврзано со променет метаболизам на естроген 23 со намалена деградација на сиромашните метаболити на естрогенот.
Витаминот Д3 се подложува на процес на хидроксилација во црниот дроб на соединението Д 25, пред формирањето на активниот метаболит 1,25 дихидроксивитамин Д во бубрезите. Намаленото ниво на витамин Д ја рефлектира намалената функција на црниот дроб или неухранетоста. За метаболизмот на витамин Д 24 да биде компромитиран, заболувањето на црниот дроб мора да биде напредно 18. Ниското производство на жолчката доведува до намалена апсорпција на маснотии и абнормална апсорпција на витамин Д. 92% од пациентите со заболување на црниот дроб имаат променлив степен на недостаток на витамин Д 21, што се рефлектира во намалена ресорпција на калциум (зависно од соодветно ниво на витамин Д) и потреба за одржување на нивото на калциум во крвта со активирање на коскената ресорпција, чиј резултат е губење на коскената маса.
Малапсорпција од холестатски заболувања 2 е предизвикана од намален транспорт на жолчни соли во цревата, што доведува до неефикасно варење и апсорпција на маснотии. На варењето влијае, бидејќи жолчните соли се важни за функцијата на липазата и за стабилизирање на комплексот липаза-колипаза, како и за стабилизирање на липидните емулзии, со цел да се зголеми површината на липазата. Апсорпцијата е неефикасна со намалување на формирање на цревен мицелиум, што е важно за отстранување на метаболитите на липолизата. Сето ова доведува до малапсорпција на маснотии и витамини растворливи во масти. Губењето на маснотии во столицата доведува до осиромашување на калциум како резултат на формирање на калциумови сапуни од масни киселини.
Адипокини, чие учество во метаболизмот на коските е потврдено, негативно корелира со БМД кај пациенти со примарна билијарна цироза. 3
Недостаток на витамин Д и генетски 33-полиморфизам на VDR се чини дека се клучни елементи на остеопороза кај примарна билијарна цироза (PBC). Полиморфизмите на VDR гените, како што се алелот Б од генот Bsm1 и Т алелот од генот Taq1, се поврзани со низок БМД и поголем ризик од фрактура. Не треба да се заборави влијанието на автоантителата како резултат на улогата на имунитетот во појавата на остеопороза. 2
Кортикостероидите 25 кои се користат при хронично заболување на црниот дроб ги инхибираат остеобластите, го намалуваат формирањето на коските, се мешаат во метаболизмот на витамин Д и апсорпцијата на калциум.
Третман
Скрининг се препорачува за дијагноза на остеопенија и корекција на реверзибилни каузални фактори. Третман на хепатална остеодистрофија треба да вклучува додаток на калциум и витамин Д кај сите пациенти со хронично заболување на црниот дроб. Бисфосфонатната терапија треба да се разгледа особено кај оние кои се на долготрајна терапија со кортикостероиди (над 4-12 недели) 17. Ралоксифен е тестиран, исто како и калцитонин во мали студии, и се смета за втора линија терапија 37. Неодамнешните студии покажуваат дека урсодеоксихоличната киселина 18, иако ја ублажува холестазата, не доведува до зголемување на BMD, што укажува на тоа дека напредната цироза е одговорна за променетиот метаболизам на коските во PBC 2,19. Трансплантацијата на црн дроб ја подобрува густината на минералите на коските во долгорочните студии.
Европската асоцијација за проучување на црниот дроб препорачува од 2009 година сите пациенти со холестатско заболување на црниот дроб да бидат тестирани со остеодензитометрија. Исто така, кај пациенти со ПБЦ и ПСЦ, се препорачува дополнување со калциум (1000-1200 мг на ден) и витамин Д (400-800 МЕ/ден), иако не се покажало дека се ефективни. Алендронат 36 или други бифосфонати се препорачуваат кај пациенти со Т резултат помал од -2,5 или кај оние кои имаат развиено фрактури. Бисфосфонатите треба да се администрираат интравенски кај пациенти со варикси на хранопроводот кај кои е потребен третман. Хормонската терапија за замена, иако првично се сметаше за втора линија на третман, е контраиндицирана кај тешка болест на црниот дроб 14. Третманот на малапсорпција на маснотии вклучува додатоци во исхраната. Кај постари пациенти, индицирана е диета што содржи триглицериди со долг ланец.
Библиографија: