Панкреатитис

Хајко Вит

3 Else Kröner-Fresenius Center for Nutritional Medicine (EKFZ), Технички универзитет во Минхен, Георг-Мендел-Ул. 2, 85350 Фрајзинг, Германија

Извршител на работата

4 Фрајхејт 51, 01157 Дрезден, Германија

Апстракт

Според класификацијата Марсеј-Рим, хроничен панкреатит во моментов се дефинира како континуирано воспалително заболување што доведува до прогресивно или трајно егзокрино и/или ендокрино оштетување. Морфолошки, постои неправилна склеротерапија на органот со фокусно, сегментално или дифузно уништување на егзокриното ткиво. Етиолошките фактори не беа земени предвид во оваа класификација. Во класификацијата Марсеј-Рим, акутниот панкреатит беше дефиниран „не како болест, туку како спектар на воспалителни лезии“, чија сериозност може да варира од благ интерстицијален едематозен до тежок хеморагичен-некротизирачки воспаление. Повеќето учесници на конференцијата во Рим исто така се согласија дека хроничниот панкреатит е причина за акутен панкреатит, но не и неговата последица и дека акутниот панкреатит ретко доведува до хронично воспаление. Според овој концепт, акутниот и хроничниот панкреатит претставува два одделни ентитета на болест кои ретко се спојуваат.

Упатувања на Дел 22.1

Bhatia E, Choudhuri G, Sikora SS, et al. Тропски калцифичен панкреатит: силна асоцијација со мутации на инхибиторот на трипсин SPINK1. Гастроентерологија. 2002 година; 123: 1020-1025. дои: 10.1053/гаст.2002 година.36028. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
Ајглер А, Ајгенброд С, Ендрес С. Панкреатит предизвикан од лекови. Германски Мед Воченшр. 2003 година; 128: 366-369. дои: 10.1055/с-2003-37379. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
Енрикез Г, Васкез Е, Асо Ц, и др. Детски панкреас: преглед. Еур радиол. 1998 година; 8: 1236-1244. дои: 10.1007/s003300050541. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
Ким V, Вит Х, Бауер Н, и др. Тек на генетски утврден хроничен панкреатит. JОП. 2003 година; 4: 146-154. [PubMed] [Google Scholar]
Merkle EM, Nüssle K, Glasbrenner B, et al. MRCP - тековен инвентар. Z гастроентерол. 1998 година; 36: 215-224. [PubMed] [Google Scholar]
Rinderknecht H. Активирање на зимогени во панкреасот. Нормално активирање, предвремено активирање на интрапанкреасот, заштитни механизми од несоодветно активирање. Копа дис-наука. 1986 година; 31: 314-321. дои: 10.1007/BF01318124. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
М-р Робертсон. Акутен и хроничен панкреатит. Во: Вокер В.А., Дури ПР, Хамилтон Ј.Р., Вокер-Смит Ј.А., Воткинс Ј.Б., уредници. Детски гастроинтестинални заболувања: патофизиологија, дијагноза, управување. 3. Сент Луис: Мозби; 1996. стр. 1321-1344. [Google Scholar]
Розендал Ј, Вит Х, Шмола Р, и др. Варијанти на химотрипсин Ц (ЦТРЦ) кои ја намалуваат активноста или лачењето се поврзани со хроничен панкреатит. Нат Генет. 2008 година; 40: 78-82. дои: 10.1038/ч. 2007 г. 44 [Бесплатна статија за PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
Sarles H, Adler G, Dani R, et al. Класификација на панкреатитисот во Марсеј-Рим 1988 година. Scand J Gastroenterol. 1989 година; 24: 641-442. дои: 10.3109/00365528909093102. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
Sharer N, Black M, Malone G, et al. Мутации на генот на цистична фиброза кај пациенти со хроничен панкреатит. New Engl J Med. 1998 година; 339: 645-652. дои: 10.1056/NEJM199809033391001. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
Whitcomb DC, Gorry MC, Preston RA, et al. Наследен панкреатит е предизвикан од мутација на катјонскиот ген трипсиноген. Нат Генет. 1996 година; 14: 141-145. дои: 10.1038/ng1096-141. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
Witt H. Хроничен панкреатит. Месечна грижа за децата. 2002 година; 150: 87-99. дои: 10.1007/s112-002-8189-0. [CrossRef] [Google Scholar]
Witt H. Хроничен панкреатит и цистична фиброза. Добро 2003 година; 52 (2): 31-41. дои: 10.1136/црево.52.suppl_2.ii31. [PMC free Article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
Вит Х, Бекер М. Генетика на хроничен панкреатит. Ј Педијатр гастроентерол нутр. 2002 година; 34: 125-136. дои: 10.1097/00005176-200202000-00006. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
Вит Х, Среќата В, Хенис ХЦ и др. Мутациите во генот што го кодира инхибиторот на серинската протеаза, Казал тип 1 се поврзани со хроничен панкреатит. Нат Генет. 2000 година; 25: 213-216. дои: 10.1038/76088. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
Јадав Д, Агарвал Н, Пичумони ЦС. Критична проценка на лабораториските тестови кај акутен панкреатит. Am J Gastroenterol. 2002 година; 97: 1309-1318. дои: 10.1111/ј.1572-0241.2002 година.05766.х. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

Генетските откритија добиени во последниве години го поддржуваат концептот дека нерамнотежата на протеазите и нивните инхибитори е неопходна за патогенезата на панкреатитисот. Идентификувањето на мутациите во катјонскиот трипсиноген (PRSS1) кај пациенти со наследен панкреатит решително влијаеше на патофизиолошкото разбирање на болеста. Откривањето на мутациите SPINK1, CTRC, CFTR и PRSS1 кај пациенти без семејна историја на панкреатит сугерира дека идиопатскиот панкреатит е исто така генетски определен. Покрај генетските фактори, патогенетски се релевантни системски и метаболички болести, цистична фиброза, анатомски аномалии, камења во жолчката, траума и инфекции.

дефиниција

Според класификацијата Марсеј-Рим, хроничен панкреатит во моментов се дефинира како континуирано воспалително заболување, што доведува до прогресивно или трајно нарушување на егзокрината и/или ендокрината функција. Морфолошки, постои неправилна склеротерапија на органот со фокусно, сегментално или дифузно уништување на егзокриното ткиво. Етиолошките фактори не беа земени предвид во оваа класификација. Во класификацијата Марсеј-Рим, акутниот панкреатит беше дефиниран „не како болест, туку како спектар на воспалителни лезии“, чија сериозност може да варира од благи интерстицијално-едематозни до сериозни хеморагични-некротизирачки воспаленија. Повеќето учесници на конференцијата во Рим исто така се согласија дека хроничниот панкреатит е причина за акутен панкреатит, но не и неговата последица и дека акутниот панкреатит ретко доведува до хронично воспаление. Според овој концепт, акутниот и хроничниот панкреатит претставува два одделни ентитета на болест кои ретко се спојуваат.

Тековната дефиниција, сепак, е со клиничка презентација на наследен панкреатит некомпатибилен, што се карактеризира со повторливи напади на панкреатит, почнувајќи од детството. Првично нема знаци на функционално или морфолошко оштетување на панкреасот. Со текот на годините, сепак, многу пациенти со акутен рекурентен панкреатит развиваат егзокрино или ендокрино оштетување, како и промени во одењето и калцификации. Соодветно на тоа, акутниот и хроничен панкреатит треба да се разберат како различни фази во динамичен процес на болест. Различните концепти на хроничен панкреатит во литературата за педијатрија и интерна медицина го одразуваат фактот дека педијатарот се соочува со раната фаза на болеста, а внатрешниот гастроентеролог често се соочува со крајната фаза. Постоењето на исти генетски дефекти во различни форми на акутен и хроничен панкреатит, исто така, го поддржува стариот концепт дека постојат сите средни фази помеѓу акутен и хроничен калцифициран панкреатит, како што првично беше претпоставено од Комфорт и колегите.

Епидемиологија

Нема епидемиолошки податоци за инциденцата и преваленцата на акутен и хроничен панкреатит во детството. Инциденцата на акутен панкреатит во зрелоста е дадена за САД и Европа 5-50 и инциденцата на хроничен панкреатит како 3,5–10 нови случаи на 100 000 жители и годишно. Сепак, 70-80% и од акутен и хроничен панкреатит во зрелоста се жолчни (жолчни камења) или етилтоксични. Иако се познати некои други добро карактеризирани фактори, како што се метаболички нарушувања, анатомски аномалии или траума, околу 10-30% од пациентите немаат предизвикувачка причина; оваа форма на панкреатит е позната како идиопатска. Околу 5-10% од пациентите се класифицирани како наследни врз основа на позитивна семејна историја.

Бидејќи злоупотребата на алкохол во детството не е патогенетски значајна, достапните епидемиолошки податоци не можат да се користат. Според нашите сопствени проценки, процентот на т.н. идиопатска форма 20–40% и наследна форма 10–20%. Други чести причини во детството се анатомски аномалии, траума, сепса или шок, цистична фиброза и хронично воспалително заболување на цревата.

Патогенеза

Пред повеќе од еден век, Кијари претпостави дека панкреатитисот е резултат на само-варењето на органот. Клеточните механизми останаа необјаснети долго време. Се претпоставува дека прекумерната активност на трипсин во панкреатичниот паренхим со последователното активирање на други ензими е одговорна за воспалителниот процес. Генетските студии ја поддржуваат теоријата за интрапанкреатична нерамнотежа помеѓу ензимите за варење и нивните инхибитори. Ензимот за варење Трипсин игра клучна улога во системот на панкреатична протеаза. Серинската протеаза трипсин е во состојба да ги активира и самата себе и сите други протеолитички проензими на панкреасот. Панкреасот синтетизира и лачи трипсин како неактивен трипсиноген (зимоген). Трипсиногенот се претвора во трипсин во цревата само со разделување на активирачкиот пептид со помош на ензимот ентеропептидаза (ентерокиназа). Мали количини на трипсиноген исто така се претвораат во активен трипсин во нормалното ткиво на панкреасот со автолиза. Два механизма го штитат панкреасот од прекумерна активност на трипсин и само-варење:

Од една страна, трипсинот е комплексиран со инхибитор на серинска протеаза, Казал тип 1 (SPINK1). SPINK1, исто така познат како инхибитор на трипсин во панкреасот, секретор (PSTI), е важен интрахипанкреатичен инхибитор на трипсин кој го инхибира трипсинот со формирање ковалентна врска помеѓу каталитичкиот серин на протеазата и лизин во реактивниот центар на SPINK1.

Од друга страна, трипсинот и другите панкреасни протеази се деградираат со трипсин и ензими слични на трипсин, како што е химотрипсин Ц (ЦТРЦ) (слика 22.1).

етиологија

Според поновите откритија, значителен процент на идиопатски панкреатит во детството е генетски. Затоа, во следното, идиопатските и наследните форми се сумираат како примарен панкреатит со цел да се разликуваат од секундарните форми предизвикани од метаболички дефекти, ноксови, анатомски аномалии или системски основни болести.

Примарен панкреатит

Класичната форма на наследен панкреатит следи автосомно доминантно наследство и беше опишан за прв пат во 1952 година од страна на Комфорт и Штајнберг. Неодамна беше пронајден генетски локус за наследен панкреатит на долгата рака на хромозомот 7 (7q35). Малку подоцна беше пронајдена мутација во катјонски трипсиноген (PRSS1) идентификувана како причина за болеста. Размена на аргинин-хистидин во положба 122 на протеинот (R122H) е пронајдена во пет испитани семејства. Оттогаш се опишани неколку други мутации во PRSS1 генот. Студиите кај педијатриски пациенти покажаа дека мутациите на трипсиноген може да се детектираат и кај пациенти без семејна историја на панкреатит. Се претпоставува дека мутациите на трипсиноген доведуваат до зголемено самоактивирање и, во некои случаи, до помало разградување на активните ензими во ткивото на панкреасот.

Според најновите податоци, мутациите се повеќе се наоѓаат кај, особено кај многу млади пациенти Карбоксипептидаза А1 (CPA1): Повеќе од 10% од пациентите кои развиваат панкреатит пред 10-годишна возраст имаат CPA1 мутации што доведуваат до губење на функцијата на ензимот. Зошто мутациите на CPA1 предиспонираат за панкреатит е сè уште нејасно.

Опишана е поврзаност помеѓу генетски промени во генот на цистична фиброза („регулатор на спроводливост на трансмембранска цистична фиброза“; CFTR) и идиопатски хроничен панкреатит. Неколку студии покажаа дека хетерозиготните носители на CFTR мутација имаат зголемен ризик за развој на болеста. Генот CFTR го кодира каналот за хлорид. Промена на вискозитетот на сокот од панкреасот и/или промена на pH вредноста како резултат на нарушен транспорт на јони во хетерозиготни CFTR носители може да фаворизира авто-активирање на трипсиноген и со тоа развој на болеста. Сепак, зошто огромното мнозинство на хетерозиготни носители не развиваат панкреатит, во моментов е непознато.

Помали студии опишаа поврзаност помеѓу а1-антитрипсин дефицит и мутации на цитокератин-8 (KRT8) и хроничен панкреатит, што, сепак, не беше потврдено во следните студии.

Генетските студии во изминатите неколку години решително го променија разбирањето за наследен панкреатит. Долго време, наследниот панкреатит се сметаше за ретка болест. Сепак, откривањето на мутациите PRRS1, SPINK1, CTRC и CFTR кај пациенти со таканаречен идиопатски панкреатит покажува дека наследните случаи на хроничен панкреатит се далеку почести отколку што се претпоставуваше претходно. Овие откритија, исто така, ја доведуваат во прашање разликата помеѓу „наследниот“ и „идиопатскиот“ панкреатит. Различни мутации во различни гени може да доведат до различен модел на фенотип и наследство, па дури и истата мутација во генот може да има различни последици во зависност од индивидуалната генетска позадина и факторите на животната средина.

Примарен хроничен панкреатит е генетски хетерогена болест која, во зависност од неисправните гени или основните мутации, следи по автосомно доминантно, автосомно рецесивно или сложено наследство.

Дефектите во другите гени се очекува да бидат идентификувани во иднина, бидејќи промените во гените PRSS1, SPINK1, CTRC, CPA1 и CFTR се наоѓаат само кај околу 60% од пациентите со примарен хроничен панкреатит. Поврзаноста на мутациите SPINK1 и CTRC со тропски калцифициран панкреатит и алкохолен панкреатит дополнително ги замаглува границите помеѓу индивидуалните подвидови на панкреатит. Следните неколку години веројатно ќе покажат дека постојат многу сложени интеракции помеѓу влијанијата врз животната средина и бројните генетски фактори, со непречени транзиции помеѓу одделните подвидови. Оваа хипотеза е поддржана со набудување на мутациите на SPINK1 кај пациенти со метаболички нарушувања или анатомски абнормалности.