Полиморфизмите во серумот и генот предизвикан од глукокортикоиди киназа-1 се поврзани со крвниот притисок и

глукокортикоиди

  • предмети
  • апстрактен
  • вовед
  • Методи
  • Меѓународна група за патенти за хипертензија
  • Учесници на студијата и протокол
  • Лабораториска анализа и мерење на крвниот притисок
  • Генотипизација на SGK1
  • Статистичка анализа
  • Резултати
  • Генотипот SGK1 е поврзан со зголемен крвен притисок кај учесниците во хипертензивна студија за диета со висока содржина на сол
  • Активност на генотипот SGK1 и системот на ренин-ангиотензин-алдостерон
  • Истражувачка анализа
  • Генотип SGK1 и проток на бубрежна плазма
  • Генотип SGK1 кај хипертензивни подвидови
  • дискусија

Видео: Des-γ-карбокси протромбин и α-фетопротеин како биомаркери за рано откривање. (Ноември 2020 година).

предмети

апстрактен

вовед

Серум-и глукокортикоидна-индуцирана киназа 1 (SGK1) е важен регулатор на активноста на Na + каналот на епителот (ENaC) и неговата улога во реапсорпцијата на натриум во албустерон предизвикана од реапсорпција во бубрезите. 1 Изразот на SGK1 е регулиран со промени во интраваскуларниот волумен и со минералокортикоиди. 1, 2 глувци кои немаат ген SGK1 не се во состојба соодветно да ја зголемат експресијата и активноста на ENaC, што резултира во нарушена апсорпција на натриум и хипотензија на диета ограничена на натриум, што резултира во зависност од натриум за одржување на крвниот притисок (БП ) води. 3 Кај луѓето, зголемениот внес на сол во исхраната доведува до зголемување на крвниот притисок кај некои, но не и кај сите лица, без оглед на хипертензијата. 4, 5 Варијабилноста во рамките на овој одговор на БП делумно се припишува на интеракциите со генетската средина. 6-ти

Ние претпоставивме дека генетските полиморфизми на SGK1 кај луѓето се поврзани со реакцијата на БП на внесувањето сол во исхраната, што пак ќе доведе до промена на активноста на системот на ренин-ангиотензин-алдостерон (RAA). За да ја тестираме оваа хипотеза, генотипиравме поединечни нуклеотидни полиморфизми (СНП) во SGK1 кај група хипертензивни кавкаски лица кои биле подложени на строг протокол за диетална сол, вклучувајќи проценка на крвниот притисок и активноста на системот RAA, извршени. Потоа испитавме дали овие резултати се проширија на посебна нормотензивна кавкаска група што го завршија истиот протокол.

Методи

Меѓународна група за патенти за хипертензија

Податоците пријавени во оваа студија се од групата Меѓународни патентипи за хипертензија (HyperPath). Оваа група е основана во 1992 година за да ја карактеризира генетската основа на хипертензијата кај луѓето преку приод на средно фенотипизирање - вообичаени наследни карактеристики кај популацијата кои дефинираат подгрупа и истовремено водат избор на гени-кандидати. 7 Со цел да се подобри можноста за откривање на генетски разлики, нормотензивните супстанции беа вклучени во оваа студија за кои не беше потребна наследна тенденција, на пр. Б. Роднини од прв степен со висок крвен притисок, коронарна артериска болест или дијабетес мелитус.

Учесници на студијата и протокол

Примарниот исход на студијата беше одговор на БП на внес на сол во исхраната под високи и ниски услови на сол по статус на генотип во SGK1. Анализирани се податоци за 421 доброволец од кавкаска студија со хипертензија и 152 волонтери од кавкаска студија со нормотензија кои учествувале во групата ХиперПат. Деталите за оваа група се претходно опишани, но анализите презентирани во овој ракопис се оригинални и не се претходно пријавени. 4, 8, 9 Накратко, учесниците беа обучени во Центрите за клинички истражувања Бригам и Болницата за жени во Бостон, Масачусетс, САД, Медицинскиот центар на Универзитетот во Јута во Солт Лејк Сити, УТ, САД, Универзитетот Вандербилт во Нешвил, Тенеси, САД. Болницата Бруса во Париз, Франција и Универзитетот Ла Сапиенца во Рим, Италија. Институционалниот одбор за преглед на секоја страница го одобри протоколот за студијата и беше добиена согласност од сите учесници во студијата пред уписот.

Генотипизација на SGK1

Единствени нуклеотидни полиморфизми беа избрани од двете популации на ЦЕУ и ЈРИ со помош на HapMap (фаза II, ноември 2008 година) за да се зголеми достапната варијација со помош на хромозомските координати chr6: 134 532 082 до 134 537 695 вклучувајќи ги и 5 кб придружните региони. Четиринаесет означени СНП беа избрани кога беше потребно 2> 0,8. Генотипизацијата на овие 14 СНП беше извршена во популацијата на студијата HyperPath користејќи ја платформата Илумина Бора станица ГолденГејт (Илумина А.н., Сан Диего, Калифорнија, САД). Сите СНП имаа стапка на завршување на генотипизација од> 95% (Табела 1).

Статистичка анализа

Резултати

Генотипот SGK1 е поврзан со зголемен крвен притисок кај учесниците во хипертензивна студија за диета со висока содржина на сол

полиморфизмите

Систолниот крвен притисок со диета со висока содржина на сол се разликува во зависност од генотипот SGK1 кај учесниците во хипертензивна студија. Нема разлика во крвниот притисок по генотип со диета со малку сол (P = 0,890, P = 0,512). 1, 1 претставува главни алелни хомозиготи. 2, 2 претставуваат слаби алелни хомозиготи. Лентите за грешки претставуваат полу

Активност на генотипот SGK1 и системот на ренин-ангиотензин-алдостерон

Во согласност со реакцијата на БП на внесувањето сол, генотипот SGK1 на 2758151 и 9402571 е поврзан со одговорот на системот RAA при внесувањето сол. На диета со малку сол, PRA беше значително помала кај учесниците кои беа хомозиготни за главниот алел во споредба со оние кои примаа помали алели (2). Оваа разлика во генотипите е забележана со диета со висока содржина на сол (PRA: ng ml -1 h -1 (95% CI); rs2758151: главен алелхомозиготна 0,42 ng ml -1 h -1 (0, 28, 0,63); помал носач на алели не е забележан 0,50 ng ml -1 h -1 (0,33, 0,75); хомозиготи на малиот алел 0,50 ng ml -1 h -1 (0,29, 0,84), P = 0,125; rs9402571: 0,42 ng ml -1 h -1 (0,30, 0,58); 0,45 ng ml -1 ч -1 (0,32, 0,65); 0,61 ng ml -1 h -1 (0, 28, 1, 33), P = 0,264). Не откривме никакво влијание на редоследот на диететска интервенција врз PRA (P = 0,65). Не е забележана значајна поврзаност помеѓу генотипот SGK1 и нивото на алдостерон со висок или мал внес на сол (податоците не се прикажани).

серумот

Активноста на ренин во плазмата на диета со малку сол се разликува меѓу учесниците во хипертензивна студија според генотипот SGK1. 1, 1 претставува главни алелни хомозиготи. 2, 2 претставуваат слаби алелни хомозиготи.

Истражувачка анализа

Генотип SGK1 и проток на бубрежна плазма

Нашите примарни резултати сугерираат дека генотипот SGK1 предвидува реакција на системите БП и РАА на промените во диеталната сол. Ние пријавивме изменета чувствителност на садовите на сол во хипертензија кај луѓето. 18, 19 Истражувавме дали статусот на генотип е поврзан со промена во одговорот поврзан со обновување на внесот на сол во исхраната. Бубрежниот проток на плазма, измерен со методот на пара-аминохипурарен клиренс, значително се зголеми во оваа анализа од мал до висок внес на сол (477,5 .5 99,0 ml − 1 min − 1 на 1,73 m 2 во споредба со 504, 3 ± 101,7 мл − 1 мин − 1 на 1,73 м 2) 2, Р = 22, може да се претпостави врска помеѓу алдостерон и генотип SGK1. Сепак, и покрај разликите во PRA по генотип, ние не забележавме значајна поврзаност во нивото на алдостерон. Ова може да се должи на ограничувања на чувствителноста на анализата или делумно раздвојување на нормалната физиолошка врска помеѓу секрецијата на ренин и алдостерон.

Што може да ја објасни поврзаноста помеѓу чувствителноста на сол и статусот на генотип SGK1? Ние и другите објавивме дека реноваскуларната функција зависи од внесот на сол во исхраната, при што големиот внес на сол доведува до зголемен проток на бубрежна плазма. 23 Губење на оваа врска може да се забележи и во чувствителни на сол форми на висок крвен притисок. 13 Затоа испитавме дали реакцијата на протокот на бубрежна плазма кон внесот на сол во исхраната е поврзана со генотипот SGK1 и не откривме разлика. Ова би индицирало дека, и покрај зголемувањето на крвниот притисок кај најважните носители на алели, бубрежната васкулатура нема зголемен проток на крв - слично на она што е опишано воопшто за хипертензија чувствителна на сол.

Друго можно механистичко објаснување за поврзаноста на генотипот SGK1 со чувствителноста на солта на крвниот притисок може да се најде со испитување на ракувањето со натриум тубулите во животински модели. Нокаут глушецот SGK1 развива хипотензија на диета со низок натриум затоа што зависната од SGK1 ENaC активност во бубрежната тубула не може да се регулира и се зголемува апсорпцијата на натриум. Иако не можевме да најдеме човечки аналог за глувчето SGK1-KO, нашите резултати сугерираат дека зголемувањето на крвниот притисок во случај на диета со многу сол во главните алели на SGK1 може да значи зголемена активност на SGK1. Зголемувањето на активноста на SGK1 може за возврат да ја зголеми активноста на ENaC и апсорпцијата на натриум и да придонесе за зголемен крвен притисок.

Речиси половина од пациентите со висок крвен притисок имаат одредена чувствителност на сол на крвниот притисок. Понатаму, чувствителноста на сол е поврзана со хипертензија и нормален крвен притисок независно од кардиоваскуларните настани. 25, 26 Во нашата група успеавме да ја демонстрираме врската помеѓу чувствителноста на солта на крвниот притисок и генотипот кај хипертензивните пациенти. Ова е во согласност со генетската предиспозиција да се биде чувствителен на сол. Всушност, откривме дека статусот на генотип е поврзан со зголемена веројатност за појава на две добро опишани наследни чувствителни на сол групи кај хипертензивната популација. оние со низок ренин или оние со немодулирачки висок крвен притисок. 14, 27, 28 Други генетски асоцијации се забележани во овие главно наследни подгрупи, вклучувајќи ги и оние поврзани со променета хомеостаза на натриум или волумен. 29, 30, 31 Нашите податоци ја демонстрираат важноста на SGK1 како ген-кандидат во идентификувањето на подгрупите кои можат да имаат корист од терапиите насочени кон медијатори на хомеостаза на натриум/волумен.

Сумирајќи, откривме дека полиморфизмите во генот SGK1 се поврзани со реакцијата на крвниот притисок при внесувањето сол и активноста на системот RAA кај хипертензивни пациенти. Ова може да обезбеди индиции за механизмите кои се во основата на хипертензијата чувствителна на сол и факторите кои предиспонираат за висок крвен притисок кај популација. Идни студии се потребни за да се разјасни оваа улога и да се утврди дали статусот на генотип SGK1 може да идентификува лица кои се позитивни на одредени нефармаколошки (ограничување на солта) и фармаколошки пристапи за лекување на хипертензија.