Портална хипертензија

Фармаколошки терапевтски пристапи

Лукас Моледа, Регенсбург и Рајнер Вист, Берн

Намалувањето на порталната хипертензија е исто така одлучувачки фактор за подобрување на прогнозата кај пациенти со цироза на црниот дроб и нејзините компликации. Затоа, секој фармаколошко-терапевтски пристап кон намалување на порталниот притисок може да помогне во спречување на појава на компликации од портална хипертензија и со тоа да се намали смртноста.

Лекови за намалување на протокот на крв во спланхничките области

Патолошката артериска вазодилатација во циркулацијата на спланхничкиот нерв е со посредство на намалена васкуларна реактивност на ендогени вазоконстриктори, со зголемено ендотелијално производство на локални (на пр. Азотен оксид, НЕ) и циркулирачки хормонски вазодилататори (на пр. Глукагон) како и со намалување на миогената контрактилност на спланхничката артерија [6] (Сл. 1).

Сл. 1. Патофизиологија на спланхничка вазодилатација кај цироза на црниот дроб/портална хипертензија CGRP: пептиди поврзани со генот на калцитонин; НЕ: азотен оксид; СП: супстанција П.

Неселективни бета блокатори (NSBB) - пропранолол, надолол, тимолол

Еден од првите принципи што се користат до денес за да се намали притисокот во порталот е неселективната блокада на бета-рецепторот. Ова го намалува притисокот на порталната вена со намалување на приливот на венски вен

Блокирање на срцевите бета1 рецептори и последователно намалување на срцевиот минутен волумен
Сплахнична вазоконстрикција преку инхибиција на вазодилатационите бета2 рецептори и со тоа доминантен алфа-адренергичен ефект на ендогени катехоламини

Комбинацијата на двата ефекти е одговорна за фактот дека NSBB е јасно супериорен во однос на чистата кардиоселективна бета-блокада во смисла на намалување на порталниот притисок.

Во студијата од 1982 година на Хилон и колегите, пропранололот покажа 50% поголемо намалување на LVDG во споредба со кардиоселективниот бета блокатор атенолол со идентично намалување на срцевиот минутен волумен (CO) и во двете групи. Оваа споредба јасно ја демонстрира важноста на спланхничкиот бета ефект во однос на порталниот хипотензивен ефект [36]. Употребата на кардиоселективни бета блокатори во порталната хипертензија е застарена.

ефект

Понатаму, може да се покаже дека терапијата со пропранолол посредува во 30% намалување на протокот на крв во бајпасните кола на системот V. azygos. Се чини дека ова е суштински ефект на бета блокаторот и не е реакција со посредство на алфа-адренергија [18]. По интравенска администрација на 10 mg пропранолол, исто така, беше забележано приближно 13% намалување на протокот на крв во хепаталната артерија [19]. Во студиите, намалувањето на напнатоста на варикозниот сад и притисокот на варичелата, посредувано од намалувањето на брзината на проток во спланхничкото подрачје, беше потврдено директно [20]. Мерењата на порталниот проток на крв со помош на доплер-сонографија покажаа 20 до 40% намалување на брзината на порталниот проток без промени во дијаметарот на садот по орална администрација на пропранолол [21]. Конечно, корисниот ефект на NSBB врз протокот на крв во желудникот може да се демонстрира и кај експерименти врз животни и кај пациенти со портална хипертензивна гастропатија. Зголемениот проток на крв во мукозното ткиво во контекст на портална хипертензија може значително да се намали по долготраен третман со пропранолол [23, 24].

ефективност

Корисноста на UCB во спречување на крварење и спречување на повторното крварење е докажана во голем број потенцијални клинички студии во изминатите 25 години. Мета-анализите за ова [11-14] покажаа дека резултатите се во голема мерка хомогени во однос на примарната и на повторуваната профилакса на крварење. Според ова, портално намалување на притисокот од ≥ 20% од оригиналната вредност или на ≤ 12 mmHg може да се постигне кај 30% до 40% од пациентите подолготрајна терапија со UCB [15].

Одговор

Сепак, хемодинамичкиот одговор на UCBB е хетероген. Бројот на оние што не реагираат варира помеѓу 30% и 60%. Затоа би било пожелно да може да се предвиди одговор на NSBB. Ова може да се постигне со единствена i.v. применетата администрација на пропранолол (0,15 мг/кг) може да биде вредно со тригерирачко намалување на LVDG [4]. Сепак, ова бара понатамошни потенцијални клинички студии. Ефективноста на терапијата со UCBB при портална хипертензија е под влијание на дозата на UCBD и обемот на портосистемските колатерали. Спротивно на тоа, се чини дека детската фаза, афинитетот за бета2 рецептори, густината и/или нуклеотидните полиморфизми не играат суштинска улога во клиничкиот одговор [10, 15, 27, 108].

терапија

Пропранолол обично се дава орално двапати на ден и постепено се зголемува до максималната толерирана доза. Целта тука е да се намали срцевиот ритам во мирување за околу 20-25%, но тоа не е во корелација со намалувањето на порталниот притисок.

За доволно намалување на LVDG, честопати мора да се постигне доволно висока доза на пропранолол. Срцевиот ефект на неселективниот бета блокатор, од друга страна, се манифестира со намалување на отчукувањата на срцето и срцевиот минутен волумен дури и при ниски дози.

Ова ограничување на срцевиот резерват со посредство на UCB е веројатно и причината за пријавеното зголемено активирање на синдром на пост-парацентеза во присуство на UCBB кај пациенти со асцит отпорен на терапија [5]. Познато е дека парацентезата со голем волумен доведува до компензаторно зголемување на отчукувањата на срцето и срцевиот минутен волумен додека артерискиот крвен притисок останува константен. Од друга страна, NSBB спречува зголемување на рефлексот на срцевиот ритам и се поврзува со значителен пад на артерискиот крвен притисок по парацентезата. Истиот механизам се смета за одговорен како суштински фактор за значително посиромашната прогноза забележана кај пациенти со терапија-огноотпорни асцити кои биле третирани со UCBB [5, 109].

Терапија и ефикасност. Терапевтски, кога се користи во контекст на варијатно крварење, терлипресин се претпочита да се администрира интравенски (на пример, 2 mg/4 часа). Терапијата продолжува сè додека не се постигне период без крварење од 24 до 48 часа. Терапијата потоа може да се продолжи во форма на намалена доза (на пр. 1 mg/4 часа) вкупно пет дена. Тука, интравенска администрација на 2 mg терлипресин го намалува LVDG за околу 15 ± 9% [42, 94]. Во раните студии во кои терлипресинот се споредуваше со плацебо препарати за акутно крварење од варичес, беше потврдено значително намалување на смртноста [43, 44].

Ефект. Неколку механизми може да предизвикаат работа на соматостатин. Соматостатин го инхибира дејството на гастроинтестинални вазодилататори како што е глукагон и го потенцира ефектот на вазоконстриктори зависни од протеина киназа-Ц, што доведува до намалување на спланхничкиот проток на крв.

Безбедност. Тешко дека има сериозни ADR при употреба на соматостатин. Спротивно на тоа, умерени симптоми како гадење, повраќање (25%) или хипергликемија (4%) се почести. Покрај тоа, пациентите ретко пријавуваат грчеви во стомакот, дијареа и тахи или брадикардијални аритмии [55].

Ефективност Четири студии контролирани со плацебо, двојно слепи, во третманот на акутно крварење од варичеза, донесоа различни резултати. Само две од овие студии покажаа јасна корист за третманот со сомостатин [50, 53]. Овие резултати не може да се потврдат во другите [51, 52]. Три рандомизирани контролирани испитувања ги споредуваа ефектите на соматостатин и терлипресин. Двата лека не се разликуваа значително во однос на контролата на крварењето, раното повторување на крварењето, потребата за крвни производи, морталитетот и АДР [126–128].

Октреотид

Потребата од континуирана терапевтска инфузија на соматостатин го отвори патот за производство на аналози на соматостатин со подолго дејство. Произведени се неколку стотици, но само цикличниот октапептид октреотид се користи терапевтски за портална хипертензија.

Октреотидот го инхибира ослободувањето на глукагон и инсулин и е 1,3 пати помоќен од соматостатин. За разлика од терапијата со сомостатин, хиперсекреторен феномен на враќање не се јавува.

Октреотидот, исто така, се разликува од соматостатин во неговиот афинитет за врзување со индивидуалните рецептори на соматостатин.

Терапија. Сè уште не е утврдена точна доза за третман на акутно крварење од варикси. Обично се дава првично болус од 50 µg, проследено со континуирана инфузија од 25 до 50 μg/час.

Безбедност. АДР профилот во контекст на третманот со октреотиди е сличен на оној за соматостатин. Најчестите ADR вклучуваат гадење, грчеви во стомакот, малапсорпција на маснотии и гасови. Овие се јавуваат веднаш по почетокот на терапијата и зависат од дозата на администрираниот лек. По завршувањето на терапијата, несаканите симптоми обично се повлекуваат спонтано во рок од 10-14 дена [56].

Терапија. Монотерапија за акутно крварење од варикси со употреба на окротиотид се смета за контроверзна. Во споредба со плацебо, во една единствена студија спроведена до денес, не може да се документира корисен ефект на супстанцијата во однос на контролата на крварењето. Октреотидот како болус е во состојба да донесе брзо и значително намалување на порталниот притисок, но тој не може да го одржи овој ефект во случај на кумулативна администрација. Повторувачката администрација на болус доведува до тахифилакса и губење на ефикасноста [57]. Препораката за терапија се заснова на студија за употреба на аналогниот вапреотид на соматостатин кај акутно крварење од варичеза, во кое се покажа дека комбинацијата на вапреотид и ендоскопски третман е супериорна во однос на само ендоскопската терапија во однос на контролата на крварењето [58]. Сепак, треба да се напомене дека неодамна рандомизираната студија за ефективноста на подготовката на декото за окротиотиди (Сандостатин ® ЛАР) при долготрајна употреба не може да демонстрира никаков ефект врз ЛВВД [100]. Затоа, според наше мислење, употребата на окротиотид за фармаколошко намалување на порталниот притисок нема никаква важност, барем како монотерапија.

За третман на ХРС, октреотид бил тестиран во комбинација со албумин и мидодрин, агонист на алфа-адренорецептор. После 14-20 дена лекување, дојде до значително подобрување на бубрежната функција [59, 107]. Дури и ако нема директни компаративни студии за терлипресин, ефикасноста и стапката на одговор на третманот преку употреба на октреотид во ХРС може да се опише како релативно субоптимален.

Резиме

Носелективните бета блокатори се фармаколошки агенс од прв избор за трајно намалување на порталниот притисок со цел на примарна и секундарна профилакса против крварење од варичес и треба да се администрираат во клинички максимално толерирана доза без оглед на препаратот со цел да се оптимизира терапевтскиот ефект. Во контекст на акутно крварење од варикси или хепаторенален синдром (тип I) со потреба за стационарно лекување, според наше мислење, терлипресинот се карактеризира со подобри податоци, веројатно подолготрајна ефикасност и ефективност во споредба со дериватите на соматостатин и затоа треба да се користи (види исто така Таб. 1 и Таб. 2).

Табела 1. Ефект на истражени, клинички релевантни лекови врз градиентот на хепаталниот венски притисок (ЛВДГ)