Природен тек и сегашни опции за терапија на хронична инфекција со вирус на хепатитис Д.

Бенџамин Хајдрих и Хајнер Ведемаер, Хановер

Сл. 1. Преовладување во светот на инфекција со вирусот на хепатитис Д и дистрибуција на соодветните генотипови

Генотипот 1 може да се најде во скоро сите региони на светот, но особено во Европа и Северна Америка. Генотипот 2 преовладува во Азија, додека генотипот 3 досега е идентификуван само во северна Јужна Америка. Останатите генотипови беа изолирани исклучиво од африкански пациенти.

Искуството на медицинското училиште во Хановер (МХХ) првично покажа пад на преваленцата на ХДВ низ годините. Овој тренд не продолжи, сепак, и процентот на ко-инфицирани лица - и покрај воведувањето широко распространети детски вакцини - продолжува да биде 8-10% од HBsAg-позитивните луѓе [10]. Ова се заснова на високиот процент на луѓе од ендемични области во кои вакцинацијата против ХБВ не се спроведува низ целата табла. Во нашата студија, околу 75% од погодените не се родени во Германија. До средината на 90-тите години, главно, луѓето од Турција беа лекувани од нас за хроничен хепатитис Д. Во следните години тоа беа главно имигранти од Источна Европа и државите на поранешниот СССР [13]. Нашето искуство е потврдено од други центри во Европа: Во Лондон во болницата Кингс колеџ, преваленцата е околу 8,5%. Тука се погодени и луѓе од Источна Европа и Африка [14]. Во Франција, процентот на заразени лица е многу висок, особено кај имигрантите. Хроничниот хепатитис Д не може да се опише како умирачко заразно заболување ниту во 2011 година.

Вирусологија и генотипови

Вирусот на хепатит Д е најмалиот познат човечки патоген вирус. Се состои од едножична, кружна РНК со околу 1700 основи со многу парни основи, што и дава на РНК структура во форма на прачка [15]. Вкупно шест отворени рамки за читање може да се најдат на РНК, од кои три се наоѓаат на геномската и три на антигеномската нишка. Антигенот на хепатитис Д (HDAg) е кодиран само во една рамка за читање. Ова, исто така, се чини дека е единствената рамка за читање што е активно препишана. Улогата на другите засега е нејасна [16].

Антигенот за хепатитис Д постои во две различни форми: како мал антиген за хепатитис Д со 195 аминокиселини и како голем антиген за хепатитис Д со 214 аминокиселини. Двете форми имаат многу различни улоги во циклусот на репликација. Малата форма ја промовира синтезата на HDV RNA, додека големата форма ја инхибира синтезата и е клучна за составувањето на вирусот. Базна размена (A → G) во позиција 196 доведува до стоп кодон (UAG) така што малиот антиген на хепатитис Д може да се препише [15-17]. Вирусот се реплицира според сложениот модел во кој геномската РНК се реплицира со РНК полимераза од хепатоцитите. Добиената антигеномска жичка служи како образец за производство на нови геномски насоки. Геномската РНК формира рибонуклеопротеин заедно со големите и малите антигени на хепатитис Д, кои се формираат на ендоплазматскиот ретикулум. Комплетен вирион за хепатитис Д се состои од коверт протеин на вирусот на хепатитис Б и рибонуклеопротеин. Фузијата на овие две структури се одвива во цитоплазмата на инфицираните хепатоцити (слика 2).

Сл. 2. Циклус на репликација на вирусот на хепатит Д.
(1) Вирионот се врзува со површинскиот антиген на хепатитис Б (HBsAg) со сè уште непознат рецептор на хепатоцитите. (2) Вирионот влегува во клетката и го губи својот коверт во тој процес. (3) Рибонуклеопротеинот (RNP) е насочен кон јадрото. (4) Геномската РНК служи како образец за антигеномната РНК и за мРНК. Антигеномната РНК пак служи како образец за геномската РНК. (5) МРНК достигнува ендоплазматски ретикулум (ЕР) за превод на антигените на хепатитис Д (HDAg). (6) Новоформираните антигени се враќаат во јадрото и формираат нови рибонуклеопротеини со геномската РНК. (7-8) Рибонуклеопротеините повторно се враќаат во цитоплазмата и се комбинираат со HBsAg. (9) Новоформираниот вирион потоа ги напушта хепатоцитите.
S-: мал; М-: средно; Л-: голем

Досега се идентификувани вкупно осум различни генотипови [7, 18]. Генотипот 1 е најчест. Може да се најде во скоро сите региони на светот, особено во Европа и Северна Америка е широко распространето [19] (Слика 1). Инфекцијата со овој генотип може да има различни манифестации. Од една страна, можни се тешки курсеви, но опишан е и благ напредувачки хепатитис. Генотипот 2, од друга страна, речиси исклучиво предизвикува благ хепатитис и се јавува во Азија [20-22]. Генотипот 3 е познат по своите брилијантни курсеви. Досега е идентификувано само во региони во северна Јужна Америка [23]. Таму тој е одговорен за тешки курсеви дури и кај деца и адолесценти. Генотипите од 5 до 8 досега беа изолирани само од африкански пациенти [18]. Сепак, нивното клиничко значење е сè уште непознато и бара дополнителни истражувања. Степенот до кој индивидуалните генотипови бараат различни режими на терапија сè уште не е разјаснет.

Дијагноза

Инфекцијата со вирусот на хепатит Д е секогаш ко-инфекција со вирусот на хепатит Б. За дијагностика, затоа е важно секогаш да се обработуваат и двата вируси соодветно, бидејќи тоа е единствениот начин за соодветно управување со погодените лица. Двата вируси се пренесуваат парентерално и сексуално [24]. Затоа е од суштинско значење да се проверат пациентите за други сексуално преносливи заразни болести како што се инфекции со ХИВ (хумана имунодефициенција) и ХЦВ (вирус на хепатит Ц). Според наше искуство, до третина од пациентите имале контакт со вирусот на хепатит Ц [13]. Овие заразни болести треба да се разјаснат барем еднаш доколку е соодветно однесувањето на ризик. Доколку постои доволно сомневање за нова инфекција, треба да се повторат скрининзите за ХИВ и/или ХЦВ.

Секој пациент позитивен на HBsAg треба да се тестира за анти-HDV IgG антитела барем еднаш. Антителата се добро прилагодени како параметри за скрининг за ко-инфекција со ХДВ, бидејќи тие се развиваат кај секој пациент кој бил во контакт со ХДВ. Сепак, антителата може да траат цел живот, иако можеби се случила сероконверзија или трансплантација на HBsAg [25]. Активниот хепатитис Д може да се открие само со одредување на HDV РНК. Квалитативен преглед за HDV-RNA е доволен за откривање на активен хепатитис Д. Идеално, сепак, HDV-RNA секогаш треба да се утврди квантитативно, бидејќи тоа е единствениот начин да се процени текот и одговорот на терапијата, особено со антивирусна терапија. Во моментов не постојат меѓународно валидни стандарди за квантитативно одредување на HDV-RNS. Постојат неколку лаборатории во Германија кои нудат квантификација на ХДВ РНК. Како резултат на недостаток на стандарди, лабораторијата не треба да се менува за време на терапијата, бидејќи тоа е единствениот начин правилно да се процени концентрацијата на HDV RNA во текот на терапијата.

Рутинското одредување на генотипот HDV во моментов не се препорачува. Како што е опишано, постојат разлики во клиничката презентација. Сепак, генотипот 1 скоро исклучиво се наоѓа во Германија [26]. Понатаму, за разлика од на пример хроничен хепатитис Ц, не постојат различни алгоритми на терапија за различни генотипови. Генотипите се утврдуваат во неколку специјални лаборатории и се користат исклучиво за научни цели.

Покрај целосната HDV серологија, соодветната HBV серологија, исто така, треба да се спроведе во секој случај. Откако пациентот ќе има позитивен тест за HBsAg, треба да се утврди HBV ДНК и HBeAg/анти-HBe статус (HBeAg: ран антиген на хепатитис Б). Развојот на вирусното оптоварување е одлучувачки за природниот тек, како и за текот под терапија. Крајната цел под терапија е сероконверзија на ХБ.

Покрај серолошките параметри, секогаш треба да се земе во предвид клиничката состојба на секој пациент. Познато е дека инфекцијата со ХДВ може побрзо да доведе до цироза на црниот дроб и придружните компликации отколку другите болести на вирусниот хепатитис. Затоа, треба да се направи абдоминален ултразвук кај секој пациент за да се процени црниот дроб морфолошки. Покрај тоа, ако нема контраиндикации, треба да се изврши биопсија на црниот дроб. Досега, ова е единствениот начин за сигурно утврдување на воспалителната активност и степенот на фиброза. Преодната еластографија сè уште не е потврдена за инфекција со ХДВ. Затоа треба да се користи само за внимателно следење на прогресијата на фиброзата и не ја заменува првичната биопсија на црниот дроб. Во присуство на цироза на црниот дроб, гастроскопијата е неопходна за да се процени статусот на варикси. Треба да се прави континуирана гастроскопија во зависност од првичните наоди. Покрај тоа, скринингот за HCC (хепатоцелуларен карцином) треба да се спроведува на секои шест месеци. Ако се влоши целокупната состојба, треба да се изврши рана врска со центар за трансплантација.

Клинички тек на истовремена инфекција со вирусот на хепатитис Б и Д.

Истовремена инфекција со вируси на хепатитис Б и хепатитис Д често доведува до акутен хепатитис. Сепак, оваа форма на инфекција е исклучително ретко забележана во секојдневната клиничка пракса. Истовремената инфекција лекува спонтано кај повеќето пациенти. Хроничен тек може да се забележи само кај околу 5% од пациентите по акутен хепатитис. Ризикот од развој на хроничен тек се зголемува кај сите пациенти кои имаат намален имунолошки статус. Покрај тоа, фулминантните курсеви што можат да завршат со акутна инсуфициенција на црниот дроб се многу почести кај пациенти со истовремена инфекција отколку кај други вирусен хепатитис [27-29].

По период на инкубација од околу три до седум недели, се појавуваат првите клинички симптоми на акутен хепатитис. Прво, во таканаречената пред-иктерична фаза, пациентите имаат неспецифични симптоми како што се замор, губење на апетит и гадење. Оваа фаза трае околу три до седум дена. Зголемување на трансаминазите може да се демонстрира во лабораториски тестови. Иктеричната фаза ја следи прет-иктеричната фаза. Пациентите може да имаат сериозна жолтица со промена на бојата на столицата и темна урина. Лабораториските тестови покажуваат јасно зголемување на концентрацијата на билирубин во серумот. Во повеќето случаи, акутната инфекција е самоограничена и клиничките симптоми се смируваат и лабораториските промени се нормализираат. Само уморот може да трае значително подолго.

Секој пациент кој бил позитивен на HBsAg за прв пат, исто така треба да се прегледа за можна HDV коинфекција. Ова исто така важи и за акутен хепатитис, бидејќи секогаш може да биде истовремена инфекција со ХБВ/ХДВ. Ако пациентите покажат фулминантен тек на нивниот акутен хепатитис, индициран е навремен контакт со соодветен центар за трансплантација.

Клинички тек на суперинфекција на хепатитис Д кај носители на HBsAg

Пациентите кои исто така се заразени со ХДВ додека имаат ХБВ инфекција имаат значително полоша прогноза отколку оние кои се моно-инфицирани. Суперинфекцијата често се поврзува со акутен хепатитис (види дел за текот на истовремена инфекција), кој, сепак, за разлика од истовремена инфекција, во повеќето случаи се претвора во хроничен хепатитис Д. Во акутната фаза, честопати може да се забележи супресија на репликацијата на ХБВ, подоцна вирусното оптоварување на хепатитис Б повторно се зголемува. Во текот на хроничен хепатитис Д, се појавуваат различни модели, во кои или ХБВ или ХДВ е доминантен вирус. Во некои случаи, ниту еден вирус не доминира [30].

Моно-инфекцијата со познати вируси поврзани со хепатитис е често многу поблага од хроничниот хепатитис Д. Во 80% од суперинфекциите кои земаат хроничен тек, прогнозата на индивидуалниот пациент се одредува според компликациите на хроничен хепатитис. Најчеста компликација е цироза на црниот дроб во првите десет години по инфекцијата. Во поединечни случаи, ова исто така може да биде значително побрзо. Особено, пациентите со дополнително оштетување на црниот дроб можат побрзо да развијат цироза на црниот дроб [31]. Суперинфекцијата води - без оглед на времето во кое се појавува - до влошување на хроничен хепатитис Б. Ова исто така важи и за пациенти кои веќе имаат развиено цироза на црниот дроб во времето на суперинфекцијата. Во споредба со пациентите со цироза на црниот дроб, овие пациенти развиваат хепатална декомпензација и клинички крајни точки, како што се трансплантација на црн дроб и смрт поврзана со црн дроб, многу почесто како резултат на ХНБ моноинфекција.

Стапката на фулминантни курсеви кај пациенти со хепатитис Д е десет пати поголема отколку кај сите други вирусен хепатитис [33]. Сепак, пациентите со суперинфекција имаат помал ризик од развој на фулминантен хепатитис отколку пациентите со истовремена инфекција. Нема значајна разлика во стапката на хепатоцелуларен карцином во споредба со моноинфицирани пациенти со хепатитис Б.

Сумирајќи, суперинфекцијата на хепатитис Д може да се подели во три фази:

Во раната, активна фаза, постои високо ниво на репликација на ХДВ и истовремено сузбивање на ХБВ
Ова е проследено со умерена фаза во која репликацијата на ХДВ се намалува и репликацијата на ХБВ повторно се активира
Третата и последна фаза се фокусира на компликации од хроничен хепатитис

профилакса

Бидејќи вирусот на хепатит Д зависи од ковертниот протеин на вирусот на хепатит Б (HBsAg) за успешна инфекција на хепатоцитите, безбедната имунизација против инфекција со ХБВ е исто така безбедна заштита од HD-ко-инфекција. Луѓето со никаква или евентуална недоволна имунизација треба да користат кондоми. Луѓето заразени со хепатитис Д мора да бидат информирани дека болеста се пренесува сексуално и дека е неопходна соодветна заштита за да се спречат другите да заразуваат други. Во стабилно партнерство во кое здравиот партнер демонстративно има доволен титар против ХБ, може да се издадат кондоми.

Друга важна точка е повеќекратната употреба на шприцеви меѓу зависници од дрога. Ова е главниот извор на инфекција кај германските пациенти заразени со ХДВ.

Општо земено, преносот преку директен контакт крв-крв е можен и затоа треба да се избегнува. Колку е можно пренесување преку мајчино млеко не е јасно разјаснето [24].

терапија

Третманот на хронична инфекција со вирусот на хепатитис Д е исклучително тежок. Поради едноставноста на вирусот и недостатокот на сопствени ензими, има значително помалку почетни точки за успешна терапија отколку со ХОВ моноинфекција или инфекција со вирус на хепатит Ц. Можен алгоритам за терапија е прикажан на слика 3.

Сл. 3. Терапевтски алгоритам за инфекција со вирус на хепатитис Д.
При лекување на пациент со хроничен хепатит Д, секогаш мора да се земе предвид текот на инфекцијата со вирусот на хепатитис Б и целокупната клиничка состојба на пациентот. ХДВ: вирус на хепатитис Д; ХБВ: вирус на хепатитис Б; PEG: пегилиран; IFN: интерферон

Досега, интерферонот се покажа како единствена ефикасна опција за третман [3, 4, 34, 35]. Резултатите од студијата ХИДИТ1 (истражување за интервенција на Хеп-нет-меѓународен делта хепатитис) неодамна објавено во Englandу Ингланд журнал за медицина покажаа дека на крајот на терапијата по 48 недели, 23% од оние со пегилиран интерферон алфа-2а плус адефовир и 24% од оние со пегилиран интерферон алфа-2а плус плацебо и никој од пациентите третирани само со адефовир не биле негативни на ХДВ-РНК. Остварен е постојан вирусолошки одговор (ХДВ-РНК негативен 24 недели по крајот на терапијата) за 26% и 31% од пациентите во пегинтеферонските групи.

Во претходната студија, конвенционалниот интерферон алфа-2а (9 милиони IU) во текот на 48 недели првично постигна добра стапка на одговор со 71% негативноста на ХДВ-РНК на крајот на студијата. Во текот на болеста, сепак, сите пациенти доживеале релапс (HDV-RNA-позитивен) [3].

Во минатото веќе имало студии за употреба на нуклеозидни и нуклеотидни аналози кај пациенти со хроничен хепатитис Д. За жал, ниту една од овие студии не може да покаже (дополнителна) придобивка во третманот (Таб. 1). Интерферон во моментов е единствениот ефикасен лек за третман на хроничен хепатитис Д. Сепак, терапијата базирана на интерферон е многу скапа и само доведува до лек кај мал број пациенти. Сепак, скоро сите пациенти имаат несакани ефекти, од кои некои се многу изразени. Психолошките симптоми особено ја отежнуваат терапијата и голем број пациенти мораат да ја прекинат терапијата поради непосакуваните ефекти. Терапијата со интерферон често не е опција, особено кај пациенти со цироза на црниот дроб, бидејќи тие веќе покажуваат знаци на хепатална декомпензација или имаат тромбопенија, така што терапијата со интерферон е контраиндицирана. Останува само за овие пациенти трансплантација на црн дроб. Лекови како што се фамцикловир, ламивудин, рибавирин, па дури и адефовир и ентекавир се тестирани во студии без успех [37-43] (Таб. 1).

Табела 1. Студии за третман на хронична инфекција со вирус на хепатитис Д.