Прогресивна фамилијарна интрахепатична холестаза (PFIC); УКД
PFIC-1 до -3 се тешки холестатски заболувања на црниот дроб кои имаат автосомно рецесивно наследство и често доведуваат до прогресивна цироза на црниот дроб во раното детство. PFIC-1 до -3 се четвртата најчеста причина за неонатална холестаза во германските клиники (приближно 10% од случаите).
PFIC-1: (Синоним: болест на Бајлер). Причината се мутации во фамилијарна интрахепатична холестаза поврзана со протеини тип 1 (FIC1; ATP8B1), што како аминофосфолипидна флиппаза е важна за асиметријата на мембраната на каналикуларната мембрана. FIC1 го транспортира фосфатидилсеринот од надворешниот до внатрешниот слој на мембраната и на тој начин делува комплементарно на MDR3.
PFIC-2: Причината се мутации на пумпа за извоз на жолчна сол (БСЕП; ABCB11), што пренесува жолчни соли во жолчката. Сега се познати повеќе од 80 мутации што доведуваат до PFIC-2. Поголемиот дел од мутациите на BSEP кои предизвикуваат PFIC-2 се поврзани со недостаток на BSEP на каналикуларната мембрана, така што имунолошкото боење со специфични антитела на BSEP може да се користи дијагностички за примарната диференцијација помеѓу PFIC-1 и PFIC-2 поврзано е посложено секвенционирање.
PFIC-2 е фактор на ризик за развој на HCC; 10 деца помлади од 5 години со PFIC-2 и HCC се опишани во една серија.
PFIC-3: Причината се мутации на Мултимедицински протеински отпор 3 (MDR3; ABCB4), која делува како флопаза и ги пренесува фосфолипидите од внатрешниот кон надворешниот слој на липидната двојна мембрана, каде што се ослободуваат од мембраната со жолчни соли и влегуваат во жолчката. Постојат некои мутации кои и покрај развојот на PFIC-3, покажуваат нормална локализација на MDR3 во биопсиите на црниот дроб. Мутации во MDR3 Гените можат да станат забележливи само во адолесценција или во зрелоста во форма на цироза на црниот дроб (PFIC-3 со доцен почеток).
Со PFIC-1 до -3 има силно чешање, нарушувања во апсорпцијата на маснотии и витамини растворливи во маснотии и не успева да напредува. Клинички, PFIC-1 се карактеризира и со појава на екстрахепатични симптоми (дијареја, панкреатитис, губење на слухот на внатрешното уво), што се објаснува со појава на FIC1 во екстрахепатичните ткива.
Типично, γGT во PFIC-1 и -2 не е зголемен и покрај конјугираната хипербилирубинемија („ниска γGT-холестаза/PFIC“), бидејќи жолчните соли помалку се лачат во жолчката, а епителите на жолчните канали не се оштетени.
Бидејќи лачењето на фосфолипиди во жолчката е намалено во PFIC-3, се зголемува релативната концентрација на слободни жолчни соли во жолчката, така што холангиоцитната мембрана е оштетена и γGT се зголемува.
Прогресивна фамилијарна интрахепатична холестаза како резултат на мутации на протеинот на тесен спој 2 (TJP2) (PFIC-4)
Друга форма на автосомно рецесивно наследно ниско-γGT холестаза или ниско-γGT PFIC може да биде предизвикана од мутации во молекулата на адхезија на клеточните клетки Тесен спој протеин 2 (TJP2) може да се активира. TJP2 се изразува скоро секаде во организмот. Во црниот дроб, протеинот се наоѓа на клеточните контакти во каналикуларната мембрана и помеѓу холангиоцитите. Додека се чини дека контактите на клетките-клетките во другите органи се малку погодени од мутации на TJP2, во областа на каналикуларната мембрана и помеѓу холангиоцитите, токсичните ефекти на жолчните соли доведуваат до растворање на овие контакти на клетките-клетките и развој на сериозно оштетување на црниот дроб. Клаудин 1 (CLDN1) се врзува за TJP2 во областа на клеточните контакти и не може да се открие кај црниот дроб на пациенти со TJP2-PFIC со имунохистохемија, што може да се користи дијагностички како додаток на секвенционирање на TJP2.