Протеин киназа - биологија

Молекуларен компас за порамнување на клетките

протеински кинази

Она што ги прави лисјата стареат наесен

Демократијата на птиците за мршојадец

Околина на Екембо: Луѓето исто така живееле во отворени пејзажи

| Генетика | Земјоделство, шумарство и сточарство

Разновидноста на пченицата е создадена со вкрстување на диви треви

| Генетика | Земјоделство, шумарство и сточарство

Јачмен Пангеном: Мајстон на патот до фабриката за стакло

Со намален внес на храна, подолг живот

Метод без животни ја предвидува токсичноста на наночестичките

Миграција на клетки: новооткриена функција на познат протеин

Протеинска киназа

Протеински кинази се ензими кои го катализираат трансферот на фосфатна група од донатор (обично АТП) во страничен синџир хидроксил (OH) група на аминокиселина. Киназите затоа се фосфорилни трансферази.

Еволуција на кинази

Според Менинг, околу 2% од сите гени во еукариотскиот геном кодираат кинази. Приближно 518 киназа може да фосфорилира 30% од сите протеини во клетката. [1] Збирот на сите кинази во клетката исто така ќе биде Кином наречен (врз основа на -omik). Класификација заснована врз сличностите на низата на домените на киназата, познати биолошки функции, покажува 10 групи, 143 семејства и 212 подфамилии во киномите на луѓето, мувите, црвите и квасецот.

Функции на киназите

Фосфорилацијата на протеините е многу важен пост-преведувачки контролен механизам во трансдукцијата на клеточниот сигнал. Ова вклучува, на пример, регулирање на активноста на ензимите или факторите на транскрипција. Фосфорилацијата може да го активира/инхибира целниот протеин или да ја одреди неговата субцелуларна локализација преку промени во полнежот или конформацијата. Физиолошките ефекти на овие протеински фосфорилации зависат од конкретниот супстрат на киназата.

Дисфункција на протеини киназа е причина за бројни болести. Протеинските кинази се привлечни молекуларни цели за интервенција на лекови и интензивно се истражуваат од фармацевтската индустрија. „Специфични“ инхибитори на протеински кинази успешно се користат во терапија со карцином (види на пр. Иматиниб во третман на хронична миелоидна леукемија).

Регулирање на активност на киназа

Поради далекусежните ефекти на протеинските кинази, тие самите треба да бидат строго регулирани. Регулаторните фактори вклучуваат:

  • Кофактори/секундарни гласнички на супстанции (Ca 2+, IP3, cAMP и други)
  • Активатор и инхибиторни протеини
  • Подлоги за псевдо
    • Автоинхибиција (дел од синџирот на пептиди на протеини киназа делува како псевдо-супстрат)
    • Поврзување на лиганд со регулаторните под-единици
  • Фосфорилација во активната страница
    • други протеински кинази (Транс-фосфорилација)
    • себеси (Цис-фосфорилација/авто-фосфорилација)
  • Подклеточна локализација во рамките на клетката

Видови протеински кинази

Повеќето протеински кинази ги фосфорилираат или аминокиселините серин/треонин или ароматични тирозини. Сепак, постојат и биспецифични протеински кинази (EC 2.7.12; на пр. MEK или MAP2K) кои можат да ги фосфорилираат и остатоците од серин/треонин и тирозин.

Серински/треонински кинази

Овие протеински кинази (EC 2.7.11) ги фосфорилираат хидроксилните групи (OH групи) на аминокиселините серин и треонин. Овие кинази се регулираат со:

  • cAMP или cGMP
  • 1,2-дијацилглицерин (DAG)
  • Ca 2+ или калмодулин
  • PIP3 и други деривати на фосфолипиди

Фактот дека серин/треонин киназите не ги фосфорилираат сите серини и треонини на други протеини се одредува според интеракцијата со околната секвенца на пептиди. Овие низи се Низа на консензус наречен. Поради ниската специфичност, овие кинази не ги фосфорилираат одделните протеини, туку целото семејство на протеини. Овие ензими се инхибираат од фактот дека псевдо-супстрат се врзува за активниот центар со имитирање на целната низа на соодветната киназа, но нема серин или треонин.

Мускулна фосфорилаза киназа А.

Овој ензим (EC 2.7.11.19) е првиот Ser/Thr киназа откриен во 1956 година [2]. Тој е клучен ензим во метаболизмот на гликогенот.

Протеинска киназа А.

Овој ензим има неколку функции во клетката. Овие вклучуваат регулирање на метаболизмот на гликоген, шеќер и липиди. Протеинската киназа А (EC 2.7.11.11) се состои од два домени. Помалиот се состои од голем број на β-листови, додека големата под-единица има голем број на α-хелики. Каталитичкиот центар лежи помеѓу двете подединици. Ако АТП се поврзе со подлогата, под-единиците се пресвртуваат едни против други, така што групата γ-фосфат на АТП се приближува до амнокиселината што треба да се фосфорилира и реакцијата на пренесување може да се случи.

Вие самите сте регулирани од cAMP. Со врзување на cAMP на неактивен тетрамер составен од две регулаторни и две каталитички под-единици (R2C2), регулаторните под-единици се одделени од каталитичките, што овозможува фосфорилација на други протеини. Протеинската киназа А, за возврат е регулирана со фосфорилација.

Покрај тоа, со активирање на фосфодиестераза, достапната количина на cAMP се намалува преку конверзија во AMP. Како резултат, протеината киназа А предизвикува сопствена инхибиција, што значи дека не може да се случи „трајно активирање“ на киназата.

Протеинска киназа Б.

Во литературата на англиски јазик честопати се нарекува како дејствува наречена киназа е ензим на сигналната патека PI3K/Akt, кој има бројни ефекти врз хомеостазата на клетката и ги регулира преживувањето, апоптозата, пролиферацијата и метаболизмот. Akt се јавува во три тесно поврзани изоформати (Akt1, Akt2, Akt3) чиишто низи се кодираат на хромозомите 14q32, 19q13 и 1q43, соодветно. Не може да се најдат разлики во специфичноста на подлогата помеѓу индивидуалните изоформи.

Активирањето се одвива во неколку чекори. Првично, фосфатидилинозитол-3-киназите (PI3K) се регрутираат во мембраната со активиран рецептор тирозин кинази и со тоа се активираат. Активиран PI3K ја катализира фосфорилацијата на фосфатидилинозитол во фосфатидилинозитол-3-фосфат или на фосфатидилинозитол-4-фосфат до фосфатидилиозитол-3,4-бисфосфат и на фосфатидилиозинол-4,5-бисфосфат на фосфатидилизинол-фосфатидилизитос-фосфатидилизитоз-фосфатидилизитозит. Добиените подлоги сега исто така регрутираат протеини Плекстрин хомологија(PH) домени на мембраната. Приклучениот Akt на овој начин сега може да се активира преку понатамошна сигнална молекула која има PH домени и која фосфорилира PDK1 (зависна од фосфоинозитид киназа 1).

Како што споменавме погоре, протеината киназа Б го регулира, меѓу другото, преживувањето, пролиферацијата и циклусот на смртта на погодената клетка. Еден пример е зголемената појава на рецептор за глукоза Glut4 со инсулински сигнал. Транскрипцијата на овој носач се отпушта на каскаден начин и неговото вградување започнува со транспорт на везикули и стегање. Активноста на ензимот може да се регулира со Протеин за потиснување на тумор PTEN, кој е одговорен за дефосфорилација на, на пример, фосфатидилинозитол-3,4,5-трисфосфат до фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфат (или други 3'-фосфорилирани фосфоинозитиди). Ова го прави супстратот на протеинската киназа несоодветен бидејќи тој повеќе не е во можност да се закотвува на PH доменот.

Функцијата и механизмите за регулирање се повеќекратни и детално се испитуваат и денес, бидејќи се претпоставува дека мутација во одредени области на патот на сигналот (на пр. PTEN) е основа за формирање на тумори.

Протеинска киназа Ц.

Терминот протеин киназа Ц (EC 2.7.11.13) се однесува на семејство на протеини со 12 члена кај цицачи, Ca 2+, диацилглицерол и фосфолипид како што е. Б. треба активирање на фосфатидилхолин. Во повеќето случаи, кога се зборува за овие ензими, се подразбира протеинска киназа Cα.

Протеинските кинази се високо зачувани протеини кои се состојат од N-терминален регулаторен домен и C-терминален каталитички домен. Сè додека ензимот не се активира од страна на туморски промотор како што е тетрадеканоил форбол ацетат (TPA) или некој од споменатите погоре кофактори, тој е неактивен. Општата линеарна структура:

N - псевдо-подлога - Врзување за TPA/DAG - Врзување за Ca 2+ - Врзување за АТП - врзување за подлогата - С

За време на активирањето, протеината киназа Ц се движи кон клеточната мембрана со помош на рецептори за активирана протеина киназа Ц (RACK протеини). По активирањето, овие кинази остануваат активни долго време, иако концентрацијата на Ca 2+ повторно се намали. Ова се припишува на дејството на дијацилглицерол, кој е формиран од фосфатидилинозитол од фосфолипаза. Ова се активира од истите сигнали како и самата протеинска киназа.

Целната низа на протеини киназа Ц е слична на онаа на протеинската киназа А со тоа што содржи многу основни остатоци од аминокиселини во близина на фосфорилираните остатоци од Ser/Thr. Подлоги на протеина киназа Ц се протеини МАРКС, китази МАП, инхибитор на транскрипциониот фактор IκB, рецептор на витамин Д3, раф киназа, калпаин и рецепторот EGF.

Тирозин кинази

Тирозин киназите (EC 2.7.10) вклучуваат таканаречени рецептори тирозин кинази (RTK) и тирозин кинази без рецепторна функција. Околу 50 различни РТК се групирани во 18 семејства рецептори. [3] Според лигандите, овие РТК се групирани во следниве семејства:

  • EGF
  • PDGF
  • инсулин
  • VEGF
  • FGF
  • Ефрин
  • Axl/Ufo
  • Ангиопоетин
  • и други.