Ретки болести на е-универзитет Беквит-Видеман (BWS)

Михаил Волошчиуц

Клиничка дефиниција

е-универзитет

Синдромот Беквит-Видеман беше опишан од B.Б. Бекивит во 1963 година во Америка и Х.Р.Видеман во 1964 година во Европа, кој документираше и комуницираше неколку пациенти кои покажаа знаци на овој синдром.

BW е еден од синдромите со прекумерен раст, кој се карактеризира со макросомија, макроглосија, висцеромегалија, некои развојни абнормалности кои вклучуваат особено затворање на абдоминалниот wallид (омфалоцела) на кој може да се додадат и други абнормалности. Во прилог на плурималформативен синдром, пациентите имаат зголемена подложност на развој на малигни заболувања, особено тумор Вилмс или нефробластом.

Фреквенција на болеста

Синдромот не е многу редок, во една студија од 1970 година, инциденцата изнесува 1/13.700 живородени, но се чини дека бројката е потценета.

Генетски аспекти

BWSе мултигена, комплексна етиологија, поради генетски грешки што можат да се појават во регионот на кратката рака (p) на хромозомот 11 (11p15). Сите овие грешки можат да бидат дистрибуирани во различни соматски мозаици што објаснува некои фенотипски разлики на лица со иста абнормалност. Гените за факторите на раст, како и гените супресори на туморот се наоѓаат во горенаведениот регион, што го објаснува појавувањето на тумори (60% од сите тумори се тумори на Вилмс) кај 7,5 - 10% од пациентите со BWS.

Регионот „11p15“ е организиран во два домени: телемомерниот домен што вклучува гени IGF2 и H19, контролиран од центарот за отпечатоци од прсти IC1 и центромерниот домен што вклучува гени CDKN1C, CDNQ1 и KCNQ1OT1 што се контролира од центарот за отпечатоци IC2.

Идентификуваните генетски грешки, видовите отпечатоци од татко и мајки, ги објаснуваат различните фенотипски аспекти на синдромот:

• 1 - 2% од случаите со BWS се објаснети со цитогенетски абнормалности (транслокации или инверзии на мајчино потекло и трисомии со дуплирање на таткото) што може да влијае на регионот 11p15.

• Приближно 20% од случаите се должат на татковска еднопарентална дисомија на регионот 11p15 (UPD), со обете области. Често се манифестира хемихиперплазија и/или висцеромегалија со различна експресивност поради мозаична дистрибуција; зголемен ризик од цврсти тумори.

• Мутации во генот CDKN1C (познат и како p57KIP2). Тие претставуваат типичен фенотип BWS, најчесто имаат очигледна семејна дистрибуција, многу често со омфалоцела; низок ризик од тумор Вилмс и други тумори; единствениот пријавен тумор е невробластом.

Епигенетски абнормалности: 10% од случаите имаат хиперметилација на генот H19 (ген за супресија на туморот). Почесто хемихиперплазија и/или висцеромегалија; зголемен ризик само од тумор Вилмс; 55 - 60% од пациентите имаат деметилација на KvDMR1, 5 'крајен регион на генот KCNQ1OT1 (исто така познат како LIT1 или KvLQT1 - AS); Генот е нормално изразен од алелот на таткото и е вклучен во регулирањето на отпечатокот на центромерниот домен. Претставува почесто омфалоцела и релативно низок ризик од тумори, како што се хепатобластом, рабдомиосарком, гонадобластом, итн .; микроделеции на центрите за отпечатоци од прсти IC1 и IC2 (непозната фреквенција) кои исто така се манифестираат со хиперметилација на генот H19 или деметилација на генот KCNQ1OT1.

Клинички знаци

За клиничка дијагноза на WBSse, се разгледуваат 4 големи знаци и низа помали знаци.

Големи знаци се јавуваат во над 50% од случаите (во загради фреквенцијата на појава):

• Макроглосија (95%), макрозомија или прекумерен раст, пред и постнатална продолжува и во детството (80%), атенуира и исчезнува со возраста (тежината и висината се зголемуваат при раѓање - 52 см, 4000гр)

• Дефекти на абдоминалниот wallид (65%): омфалоцела, ректална дијастаза;

• Висцеромегалија (50%): кардиомегалија, хепатомегалија, спленомегалија, хиперплазија на панкреас, големи бубрези, хиперпластични надбубрежни жлезди.

Мали знаци се наоѓаат во помали проценти:

• Неонатална хипогликемија (40%), како резултат на хиперплазија на панкреасот, е обично умерена и минлива, хемимихиперплазија (30 - 35%), пламен на Nevus на лицето (30%)

• Некои атријални аномалии (карактеристичен жлеб на лобусот, задни вдлабнатини на спиралата, итн.), Присутни кај 30% од пациентите

• Ембрионални тумори (7,5 - 10%): Вилмсов тумор, невробластом, надбубрежен карцином, хепатобластом, рабдомиосарком, итн.

• Аномалии на гениталиите (големи гениталии кај двата пола, крипторхизам), полихидроамнион, висцерални или ендокрини абнормалности (кардиомиопатија, бубрежна медуларна дисплазија, адренокортикална цитомегалија, хиперфизија на хипофизата)

• Краниофацијална дисморфија (голем фонтанел, истакната метопична конци, истакнат окципут, груби карактеристики, истакнати очи)

Воспоставување на дијагнозата. Дијагностички методи

Дијагнозата на WBSse може да се наведе според клинички критериуми. Повеќето случаи покажуваат многу знаци при внимателна анализа, но општо е прифатено дека дијагнозата на BWS може да се наведе за постоење на најмалку 3 знаци од кои има најмалку 2 големи знаци. Дијагнозата може да биде тешка во нецелосни форми:

• Несиндромична абнормалност со хипер раст (вклучување на генот IGF2)

• Изолирана хемихиперплазија, поврзана со грешки во регионот 11p15 и ризик од тумор

• Во помалку типични случаи, треба да се земат предвид и други синдроми на хипер раст.

- Синдсон Симпсон-Голаби-Бемел синдром: е различен генетски ентитет, со други биохемиски и молекуларни основи и пренос поврзан со Квисеромегалија, но има конгенитална срцева малформација, различна дисморфија на лицето со епикантус и монголоидни очни капаци, дополнителни брадавици, расцеп на непцето сегментација на органи (бели дробови, црн дроб, итн.)

- Перлман-ов синдром, непозната патогенеза, РА пренос, макросомија, висцеромегалија, хамартоми и други тумори на бубрезите (евентуално Вилмс), хиперплазија на панкреасот со хиперинсулинизам, можни дефекти на абдоминалниот wallид. Тој има уште една дисморфија на лицето со зарамнет корен, долга, превртена горна усна, микрогнатизам, васкуларни аномалии на ЦНС. Но, тоа е многу полошо, со висока смртност кај новороденчињата.

- Синдромот Сотос, обично спорадично се нови доминантни мутации, ретки семејни случаи со пренос на ДА, со вклучување на генот NSD1 лоциран на долгата рака на хромозомот 5 (5q35). Тој има макрозомија, хипер раст, малку зголемен ризик од тумор Вилмс. Но, тој има уште една краниофацијална дисморфија со церебрален гигантизам, високо чело, прогнатизам, дупка на брадата, хипотонија, хиперлаксација на зглобовите, варијабилна психо-моторна ретардација со нарушувања на јазикот и однесувањето, можни конвулзии, внатрешен хидроцефалус, големи раце и стапала, срцеви прегради напредно време на коските.

За дијагноза на споменатите клинички форми, клиничката евалуација мора да се удвои со соодветни испитувања:

• Цитогенетска анализа на регионот 11p15, е можно двојно зголемена со употреба на методи FISH (флуоресцентна in situ хибридизација) може да потенцира ретки транслокации, инверзии или трисомии.

• Молекуларната дијагностика може да биде тешка како резултат на многу видови мутации или можни епигенетски промени во регионот 11p15. Тие мора да бидат во корелација со можната еднопарентска дисомија или со постоењето на мозаицизам.

Генетски совет

Генетски совет: 85% од BWS се спорадични, а 15% се семејни. Во семејни случаи, синдромот се пренесува според автосомно доминантен модел со варијабилна експресивност определена од геномските феномени на втиснување, удвојувањето на соседните гени од регионот 11p15 и од реализираните соматски мозаицизам. Поради генетска хетерогеност, генетскиот ризик кај семејства со БВС зависи од видот на генетска грешка што може да биде евидентна во доказот:

- Во случај на цитогенетски абнормалности, ризикот од потомци на пробанд е до 50% во случај на преместување или инверзија на мајчиното потекло од регионот 11p15. Сепак, ризикот не е добро утврден во избалансираното преместување на потеклото на таткото од истиот регион.

- Во случај на татковска UPD во регионот 11p15, ризикот од повторна појава е многу мал, бидејќи тоа произлегува од пост-зиготичен настан.

- Во случај на мутација на генот CDKN1C, мајката BWSare има ризик до 50% повторување на синдромот кај потомството. Поради отпечатоците од таткото на таткото, таткото на BWS има теоретски 0% ризик од пренесување на болеста на потомство, сепак 50% од нив ќе бидат носители на мутацијата. Носителите како резултат на мајчиниот отпечаток ќе ја пренесат болеста на следната генерација.

Опишани се неколку фамилијарни случаи со епигенетски промени, деметилација на генот KCNQ1OT1 (дури и микроделецијација на генот KCNQ1OT1), хиперметилација на генот H19, микроделецијација на IC1. Може да има макроглосија. Поради непозната фреквенција на микроделеции на IC1 и IC2, точната пресметка на генетскиот ризик кај овие абнормалности не е можна.

Пренатална дијагноза

Пренаталната дијагноза на BWS е можна со помош на ултразвучна истрага на фетусот што може да ги потенцира дефектите на прекумерен раст или абдоминален wallид. Пренаталната цитогенетска дијагноза може да открие транслокации, инверзии и удвојувања. Молекуларната пренатална дијагноза може да открие UPD на таткото, па дури и мутации во генот CDKN1C. Нема достапни податоци за пренатална употреба на тестови за да се испитаат епигенетските промени.

Еволуција и прогноза

Еволуцијата и прогнозата на BWS не зависат само од прецизноста на клиничката дијагноза која бара надзор на пациентот, туку и од точноста на цитогенетските или молекуларните истражувања.

Можности за третман, нега и следење

Феномени со хипер раст што имаат пренатален почеток и се развиваат во детството постепено ќе се ослабуваат и ќе исчезнат во зрелоста.

Омфалоцелата треба да се третира хируршки веднаш по раѓањето.

Во првите денови по раѓањето, новороденчето со WBSse го следи шеќерот во крвта (на секои 6 часа) за да избегне хипогликемични напади што можат да остават сериозни невролошки последици.

Макроглосија може да се третира хируршки од тим на максилофацијална.

Антиканцерогениот надзор е многу важен и доста тежок кај пациентот со СБС (7,5 -10% развива тумори) особено во првите 6 години од животот. Тежината на фенотипските промени, особено хемихиперплазија и висцеромегалија понекогаш (но не и нужно) се поврзани со зголемен ризик од карцином. Молекуларните истражувања (видете „генетски аспекти“) денес ни овозможуваат да процениме дали пациент со BWS има зголемен или низок ризик од развој на тумор, па дури и особено тумор Вилмс. Врз основа на ова, беа развиени протоколи за скрининг и управување со рак за деца со СБС.

Кај пациенти со телеомерни дефекти во регионот 11p15 (30% од случаите), се препорачува абдоминален ултразвук на секои 3 месеци, наизменично со клинички консултации во првите 6 години од животот.

Кај пациенти со центромерни дефекти (70% од случаите), се препорачува месечен клинички преглед во првата година од животот и абдоминален ултразвучен преглед, на секои 3 месеци проследен со клинички консултации во првите 6 години од животот.

Нивоата на алфа-фетопротеин во плазмата можат да се користат како рутински индикатор при надзор над туморот. Неговото покачено ниво треба да се толкува според општото специфично ниво на деца со СБС затоа што АФП е генерално повисока кај деца со СБС отколку кај нормални деца во популација.