Ribociclib - Yellowолта листа на апликации, ефекти, несакани ефекти

Рибоциклиб е антитуморален, антипролиферативен инхибитор на киназа, кој се користи во комбинација со инхибитор на ароматаза за прва линија на терапија кај жени во менопауза со локално напреднат или метастатски, рецептор на хормони (HR) - позитивен, рецептор за фактор на раст на човекот - епидермален-2 (HER2) - негативен карцином на дојка се применува ендокрино-базирана терапија. Активната состојка спаѓа во фармакотерапевтската група на селективни инхибитори на киназа зависни од циклин, CDK инхибитори (ATC L01XE42).

ribociclib

апликација

Активната состојка се користи во следниве индикации:

  • локално напреднат или метастатски рецептор на хормон (HR) - позитивен, рецептор-2 на човечки епидермален фактор на раст (HER2) - негативен карцином на дојка кај жени во менопауза.

фармакологија

Фармакодинамика (ефект)

Механизмот на дејство на рибоциклиб се заснова на селективна инхибиција на циклани-зависни кинази (ЦДК) 4 и 6. Киназите 4 и 6 се активираат со врзување со Д-циклини и се вклучени во сигналните патишта што доведуваат до прогресија на клеточниот циклус и размножување на клетките. Комплексот циклин-Д-ЦДК4/6 ја регулира прогресијата на клеточниот циклус преку фосфорилација на ретинобластом протеинот (ген за супресор на тумор од семејството на џебни протеини).

Рибоциклиб ја намалил фосфорилацијата на ретинобластом протеинот in vitro. Како резултат, клеточниот циклус дојде до застој во фазата Г1. Во исто време, пролиферацијата во клетките на ракот на дојка се намали. Ин виво третман со рибоциклиб како монотерапија доведе до регресии на тумор, што е во корелација со инхибиција на фосфорилација на pRb.

Во in vivo студии се користеа модели на ксенографт за карцином на дојка естроген позитивни добиени од пациенти. Комбинациите на рибоциклиб и антиестрогени (како летрозол) создадоа супериорна инхибиција на растот на туморот во споредба со соодветните моно-супстанции. Покрај тоа, постоеше постојана регресија на туморот и доцнење во понатамошниот раст по запирањето на администрацијата.

Кога се испитуваше на избор на клеточни линии на рак на дојка со познат статус на ЕР, се покажа дека рибоциклиб е поефикасен во ЕР-позитивните клеточни линии на рак на дојка отколку во ЕР-негативните клеточни линии.

Фармакокинетика

Фармакокинетски студии со рибоциклиб се вршени кај пациенти со напреднат карцином по дневни орални дози од 50-1200 мг. Здрави волонтери примале единечни орални дози од 400 до 600 мг или повторени дневни дози од 400 мг за 8 дена.

Активната состојка добро се апсорбира по орална администрација. Времето да се достигнат врвните нивоа на рибоциклиб по администрација на дозата беше генерално помеѓу 1 и 4 часа. Инхибиторот на киназа покажа малку непропорционално зголемување на изложеноста (Cmax и AUC) во испитуваниот опсег на дози. По повторено еднаш дневно дозирање, постојаната состојба беше постигната по просек од 8 дена. Геометриската средина на односот на акумулација на рибоциклиб беше 2,51 (опсег 0,97-6,40).

Апсолутната биорасположивост на рибоциклиб сè уште не е позната.

Несакани ефекти

Многу чести несакани ефекти:

  • Неутропенија, леукопенија, анемија, лимфопенија
  • болно и често мокрење (знаци на инфекција на уринарниот тракт)
  • намален апетит
  • Диспнеа, отежнато дишење
  • Болка во грбот
  • Гадење, повраќање
  • Дијареа, запек
  • Стоматитис
  • Стомачна болка
  • Алопеција
  • осип на кожата
  • Пруритус
  • Замор
  • Астенија
  • Пирексија
  • Цефалгија
  • периферен едем
  • Тешкотија да заспијам
  • абнормални резултати од тестот на функцијата на црниот дроб.

  • Тромбоцитопенија, фебрилна неутропенија
  • насолзени очи, суви очи
  • Хипокалцемија, хипокалемија, хипофосфатемија
  • Епистакса
  • Дисгезија
  • диспепсија
  • зголемено ниво на креатинин во крвта
  • Хепатотоксичност
  • Губење на тежина
  • Еритема
  • синкопа
  • продолжено време на QT на електрокардиограмот.

Интеракции

Рибоциклиб главно се метаболизира преку изоензимот CYP3A4. Затоа, лековите кои влијаат на ензимската активност на CYP3A4 може да го променат фармакокинетскиот профил на рибоциклиб. Овие вклучуваат умерени и силни инхибитори и индуктори на CYP3A4.

Супстанции што можат да ги зголемат плазматските концентрации на рибоциклиб

Истовремената администрација на силниот CYP3A4 инхибитор ритонавир (100 mg два пати на ден за 14 дена) и единечната администрација на 400 mg рибоциклиб ја зголеми изложеноста на рибоциклиб (AUCinf) кај здрави волонтери за 3,21 и 1,7, соодветно -Повиткана - во споредба со единечна доза од 400 мг рибоциклиб. Cmax и AUClast на LEQ803 (главен метаболит на рибоциклиб, со помалку од 10 проценти од изложеноста на родителите) се намалени за 96 и 98 проценти, соодветно.

Треба да се избегнува истовремена употреба на рибоциклиб и силни CYP3A4 инхибитори. Ова се однесува на следниве супстанции, меѓу другите:

Доколку овие лекови се ко-администрираат, треба да се размисли за употреба на друг агенс со помал потенцијал за инхибиција на CYP3A4. Покрај тоа, пациентите треба да се следат за несакани ефекти предизвикани од рибоциклиб. Доколку не може да се избегне истовремена употреба на рибоциклиб со силен CYP3A4 инхибитор, дозата на рибоциклиб треба да се прилагоди.

Соодветните препораки може да се најдат во информациите за производот Кискали. Сепак, сè уште нема достапни клинички податоци за овие прилагодувања на дозата. Покрај тоа, препорачаните прилагодувања на дозата не можат да бидат подеднакво оптимални за сите пациенти поради интер-индивидуалниот опсег на флуктуација. Производителот препорачува внимателно следење на несаканите ефекти предизвикани од рибоциклиб. Во случај на токсичност поврзана со рибоциклиб, дозата треба да се намали. Алтернативно, третманот треба да се прекине се додека реакцијата на токсичноста не се смири. По прекинот на силниот CYP3A4 инхибитор, дозата на рибоциклиб треба да се зголеми на почетната доза како и пред почетокот на администрацијата на CYP3A4 инхибиторот по период од најмалку 5 полуживоти на CYP3A4 инхибиторот (видете ги информациите за производот за соодветниот CYP3A4 инхибитор).

Фармакокинетските симулации базирани на физиологија сугерираат дека во доза од 600 mg рибоциклиб, умерен инхибитор на CYP3A4 (како што е еритромицин) во стабилна состојба може да ги зголеми Cmax и AUC на рибоциклиб за фактор 1,2, 1,3, соодветно. Кога дозата на рибоциклиб се намалува на 400 mg еднаш на ден, зголемувањето на стабилната состојба во Cmax и AUC се проценува дека е 1,4 и 2,1 пати, соодветно. Во доза од 200 mg еднаш на ден, се претпоставува зголемување од 1,7 или 2,8 пати. Кога започнува третман со слаби или умерени инхибитори на CYP3A4, дозата на рибоциклиб не треба да се прилагодува. Сепак, се препорачува следење на несаканите ефекти од рибоциклиб.

На пациентите треба да им се советува да не консумираат калинки или сок од калинка и сок од грејпфрут или грејпфрут. Познато е дека овие ги инхибираат ензимите на цитохром CYP3A4 и на тој начин можат да ја зголемат изложеноста на рибоциклиб.

Супстанции што можат да го намалат плазматското ниво на рибоциклиб

Кога беше земена единечна доза од 600 mg рибоциклиб истовремено со администрацијата на силниот индуктор на рифампицин во CYP3A4 (600 mg на ден во тек на 14 дена), AUCinf и Cmax на рибоцицилб се намалија за 89 и 81 процент, соодветно, кај здрави волонтери, во споредба со единечната доза од 600 мг рибоциклиб. Cmax на LEQ803 се зголеми за фактор 1,7, а AUCinf се намали за 27 проценти. Истовремена администрација на силни индуктори на CYP3A4 може да резултира со помала изложеност, заедно со намалена ефикасност. Треба да се избегнува истовремена администрација на силни индуктори на CYP3A4 како фенитоин, рифампицин, карбамазепин и кантарион (Hypericum perforatum). Доколку е неопходна истовремена употреба, треба да се избере лек кој нема или има минимален потенцијал да предизвика CYP3A4.

До денес, ефектот на умерени индуктори на CYP3A4 врз изложеноста на рибоциклиб не е проучен. Сепак, фармакокинетските симулации базирани на физиологија сугерираат дека умерен индуктор на CYP3A4, како што е ефавиренц во стабилна состојба, може да ги намали Ribociclib Cmax и AUC за 51 и 70 проценти, соодветно. Истовремената администрација на умерени индуктори на CYP3A4 може да биде поврзана со зголемен ризик од намалена изложеност - а со тоа и со намалена ефикасност. Ова е особено точно за пациенти третирани со 400 mg или 200 mg рибоциклиб еднаш на ден.

Супстанции чија концентрација во плазмата може да се промени со рибоциклиб

Бидејќи рибоциклиб е умерен до силен инхибитор на CYP3A4, се предлага интеракција со активни супстанции кои се метаболизираат преку CYP3A4. Како резултат, веројатно е зголемена серумска концентрација на истовремениот лек.

Истовремената администрација на метаболизираниот CYP3A4 бензодиазепин мидазолам со повеќе дози од 400 mg рибоциклиб ја зголеми изложеноста на мидазолам кај здрави волонтери за 280 проценти или 3,80 пати, во споредба со само администрацијата на мидазолам. Фармакокинетските симулации базирани на физиологија сугерираат дека по администрација на рибоциклиб во клинички релевантна доза од 600 mg, AUC на мидазолам ќе се зголеми за 5,2 пати. Ако рибоциклиб се користи истовремено со други медицински производи, препораките во информациите за производот за другиот лек секогаш мора да се земат предвид при администрирање на CYP3A4 инхибитори. Особена претпазливост се препорачува кога се користат чувствителни CYP3A4 супстрати со тесен терапевтски индекс истовремено. Дозата на таков чувствителен супстрат CYP3A4 можеби ќе треба да се намали. Инаку, рибоциклиб може да ја зголеми изложеноста на овие лекови. Овие активни состојки вклучуваат, на пример:

Треба да се избегнува истовремена администрација на рибоциклиб (во доза од 600 mg) со следниве подлоги на CYP3A4:

  • Алфузозин
  • Амиодарон
  • Сисаприд
  • Пимозид
  • Кинидин
  • Кветиапин
  • Силденафил
  • Ерготамин и дихидроерготамин
  • Ловастатин и симвастатин
  • Мидазолам и триазолам.

Истовремена администрација на кофеин (супстрат CYP1A2) со повеќе дози на рибоциклиб (400 мг) ја зголеми изложеноста на кофеин за 20 проценти (1,20 пати) кај здрави волонтери во споредба со кофеинот само. Во клинички релевантна доза од 600 mg, симулациите засновани на PBPK модели укажуваат само на слабо изразен инхибиторен ефект на рибоциклиб врз подлогите CYP1A2 (помалку од 2 пати зголемување на AUC).

Во моментов не е познато дали рибоциклиб ја намалува ефикасноста на системски активните хормонски контрацептиви.

Ин витро студиите покажаа дека рибоциклиб во клинички релевантни дози може да ја инхибира активноста на транспортерите на лекови P-gp, BCRP, OATP1B1/1B3, OCT1, OCT2, MATE1 и BSEP. Затоа, при третман на овие транспортери со чувствителни подлоги, кои имаат тесен терапевтски индекс, се наведува посебна грижа и следење на токсичноста. Овие активни состојки вклучуваат, на пример:

Рибоциклиб е многу растворлив на pH од 4,5 или под и во биолошки релевантни медиуми (на pH 5,0-6,5). Сè уште не се спроведени клинички студии за истовремена употреба на рибоциклиб со лекови кои ја зголемуваат pH вредноста во стомакот. Сепак, не е забележана промена во апсорпцијата на рибоциклиб ниту во фармакокинетските анализи на популацијата, ниту во не-одделните фармакокинетски анализи.

Податоците од клиничкото испитување кај пациенти со карцином на дојка и од фармакокинетска анализа на популација покажуваат дека не постои интеракција помеѓу рибоциклиб и летрозол.

Треба да се избегнува истовремена употреба на рибоциклиб и лекови кои можат да го продолжат QT интервалот. Овие вклучуваат, на пример:

  • Амиодарон
  • Дисопирамид
  • Прокаинамид
  • Кинидин
  • Соталол
  • Хлорокин
  • Халофантрин
  • Кларитромицин
  • Халоперидол
  • Метадон
  • Моксифлоксацин
  • Бепридил
  • Пимозид
  • интравенски ондансетрон.

Контраиндикации

Рибоциклиб не смее да се зема ако сте преосетливи на активната состојка.

Ако е можно, рибоциклиб не треба да се дава со следниве лекови:

  • Лекови кои го продолжуваат QTc интервалот (инаку, можни се клинички значајни проширувања на QTcF интервалот)
  • силни CYP3A4 инхибитори (наместо тоа треба да се земат предвид лекови со помал потенцијал да го инхибираат CYP3A4).

До денес немало студии за ефикасноста и безбедноста на рибоциклиб кај пациенти со критична висцерална болест.

Бременост/лактација

Бременоста треба да се исклучи пред да се започне третман со рибоциклиб. Резултатите од студии врз животни укажуваат на тоа дека рибоциклиб може да предизвика штета на фетусот.

Упатство за употреба

Соодветниот план за третман треба да се изготви по клиничка проценка од лекарот што посетува и откако ќе се измерат индивидуалните придобивки и ризици. Во случај на сериозни или неподносливи несакани ефекти, администрацијата мора привремено да се прекине, да се намали дозата или да се прекине третманот со рибоциклиб.

Ако имате неутропенија, во зависност од тежината, можеби ќе треба да се прекине третманот со рибоциклиб, да се намали дозата или да се повлече лекот.

Тестовите на функцијата на црниот дроб се препорачуваат пред третманот со рибоциклиб. Функцијата на црниот дроб исто така треба да се следи по започнувањето на третманот. Ако има зголемување на трансаминазите, третманот со рибоциклиб можеби ќе треба да се прекине, да се намали дозата или да се повлече лекот.

ЕКГ треба да се процени пред да започне третманот. Администрацијата на рибоциклиб се препорачува само кај пациенти со вредности на QTcF под 450 ms. Друг ЕКГ треба да се земе околу 14-тиот ден од првиот циклус. Потребни се дополнителни проверки на почетокот на вториот циклус, а потоа по клиниката.

Соодветен мониторинг на серумските електролити (вклучително и калиум, калциум, фосфат и магнезиум) се препорачува пред да започнете со третманот, на почетокот на првите 6 циклуси и потоа, доколку е клинички потребно. Сите отстапувања треба да се коригираат пред третманот со рибоциклиб.

Доколку веќе постои продолжување на QTc или соодветен значителен ризик, треба да се избегнува употреба на рибоциклиб. Ова ги вклучува пациентите со:

  • Синдром на долг QT
  • неконтролирана или значајна срцева болест, вклучително неодамнешен инфаркт на миокардот, срцева слабост, нестабилна ангина и брадиаритмија
  • Абнормалности на електролити.

Се препорачува комплетна крвна слика пред да се започне третманот, по започнувањето на третманот и во текот на првите 2 циклуси. Потребни се дополнителни проверки на крвната слика на почетокот на секој од следните 4 циклуси и во согласност со индивидуалната клиничка состојба.

Нема потреба од прилагодување на дозата на рибоциклиб при благо или умерено бубрежно оштетување. Сепак, се укажува на претпазливост во случај на сериозно оштетување на бубрезите. Овие пациенти треба внимателно да се следат за знаци на токсичност бидејќи нема претходно искуство со употреба на рибоциклиб кај оваа популација на пациенти.

Во случај на благи оштетувања на црниот дроб (Child-Pugh Class A), дозата на рибоциклиб не треба да се прилагодува. Умерено (класа Б-Child-Pugh) и сериозно оштетување на црниот дроб (класа C-Child-Pugh) може да имаат зголемено (помалку од 2-пати) изложеност на рибоциклиб. Затоа се препорачува почетна доза од 400 mg рибоциклиб еднаш дневно. Администрацијата на рибоциклиб не е испитана кај пациенти со карцином на дојка со умерено или сериозно оштетување на црниот дроб.

Безбедноста и ефективноста на рибоциклиб не се утврдени кај деца и адолесценти на возраст под 18 години. Сè уште нема достапни податоци за оваа група на пациенти.

За време на третманот со рибоциклиб, калинки или сок од калинка и сок од грејпфрут или грејпфрут не треба да се консумираат.

Дополнителни детали за оваа активна состојка може да се најдат во сегашните технички информации.