Сапроптерин Јадете нормално и покрај кетонуријата PZ - Pharmazeutische Zeitung
Сапроптерин
Јадете нормално и покрај кетонуријата
Од Бетина Вик-Урбан
Пациентите со фенилкетонурија не можат да ја разложат аминокиселината фенилаланин. Нивната акумулација во крвта доведува до сериозни нарушувања во менталниот развој. Затоа, погодените мора да се придржуваат до строго ниско протеинска диета за цел живот. Лекот сапроптерин (Феноптин ТМ) може да им овозможи на овие луѓе да јадат во голема мера нормална храна за прв пат.
Сапропротеринот е синтетичка форма на 6R-тетрахидробиоперин (6R-BH4). Тетрахидробиоперин е ко-фактор на ензимот фенилаланин хидроксилаза, кој ја регулира неговата активност и има каталитички ефект.
Во јануари 2007 година, Биомарин и Мерк Сероно успешно ги завршија испитувањата во фаза III потребни за одобрување. Во следните месеци треба да се аплицира за одобрување во Европа и САД. Лансирањето на пазарот се очекува во 2008 година (1).
Кај пациенти со фенилкетонурија (PKU), фенилаланин хидроксилаза има намалена активност како резултат на мутации на асоцираниот ген. Како резултат, протеинската компонента фенилаланин не може да се хидроксилира во тирозин и се акумулира во плазмата. До денес, идентификувани се над 400 мутации што доведуваат до намалена активност на ензимот.
Автозомно рецесивно наследно PKU бара третман кај пациенти чии нивоа на фенилаланин во плазмата се над 600 μmol/l. Третманот се спроведува на строго диета со низок фенилаланин. Дозволена е храна што содржи малку фенилаланин, како овошје, зеленчук и леб. Покрај тоа, мора да се земе мешавина на амино киселина без фенилаланин за да се спречи недостаток на протеин. Препорачливо е да се придржувате до исхраната до крајот на пубертетот, уште подобро во зрелоста. Според препораките на Работната група за детски метаболички нарушувања (APS), нивото на фенилаланин во плазмата треба да биде 42-240 μmol/l (0,7-4 mg/dl) до возраст од 10 години и 42-900 μmol до 16-годишна возраст/l (0,7-15 mg/dl) и потоа под 1200 μmol/l (под 20 mg/dl) (2). Ако диетата не се почитува, се јавуваат нарушувања во интелектуалниот развој и оштетување на мозокот. Исто така, може да се појават напади, треперења и когнитивни нарушувања.
Како точно е предизвикана штетата, сè уште не е познато. Се верува дека фенилаланинот го блокира носачот на аминокиселини во крвно-мозочната бариера за други аминокиселини и со тоа ја инхибира синтезата на протеини или невротрансмитери во мозокот (3).
Поголема толеранција на храна
Особено децата и адолесцентите кои треба да се придржуваат до построга диета отколку возрасните би можеле да користат сапроптерин за да водат понормален живот. Ова е индицирано од рандомизирана, плацебо-контролирана, двојно слепа студија со 90 деца на возраст од четири до 12 години, на кои им била дадена диета со малку фенилаланин. Студијата траеше единаесет недели. Во првата недела од студијата, децата биле оценети за да утврдат дали ќе одговорат на третманот со сапроптерин. 45 деца беа вклучени во вистинската студија и добија 20 мг/кг на ден сапроптерин или плацебо. Од четвртата недела натаму, се додаваат зголемени количини на фенилаланин во исхраната со низок фенилаланин, до предодредена концентрација на фенилаланин во плазмата (4).
Сапроптерин значително ја зголеми толеранцијата на фенилаланин. Кај малите пациенти, количината на фенилаланин во исхраната може да се удвои во просек од 43,8 mg/kg на ден без да се достигнат токсични нивоа во плазмата. Оваа количина одговара на околу половина од фенилаланинот што се консумира со нормална исхрана.
Супстанцијата беше добро толерирана. Несакани реакции на лекови може да се спореди со оние со плацебо. Најчести симптоми беа главоболка и болки во стомакот, како и замор и дијареја.
Не е ефикасен за секого
Сапроптеринот е исто така ефикасен кај адолесцентите и возрасните. Во рандомизирана, плацебо-контролирана двојно слепа студија со 89 пациенти на возраст од осум до 49 години, супстанцијата значително ги намали нивоата на фенилаланин во плазмата. По шест недели третман со 10 мг/кг сапроптерин еднаш дневно, концентрациите на фенилаланин се намалени во просек за 29 проценти (стр.
Дијагноза на фенилкетонурија
Фенилкетонурија (PKU) е вродена метаболна болест. Наследен е како автосомно рецесивно својство и се јавува кај еден од 6500 раѓања во Германија. Скринингот на новороденчињата се спроведува низ таблата од 60-тите години на минатиот век. Тандем-масената спектрометрија се етаблира како метод на избор во Германија, со кој може да се препознаат и други вродени нарушувања на метаболизмот на аминокиселините.
Претходно, како и во другите земји, сè уште се користеше тестот Гатри. Капка крв на новороденото се става на филтер-хартија и се става на агар плоча инокулирана со Bacillus subtilis и се третира со бета2-тиенилаланин. Ако крвта содржи соодветни концентрации на фенилаланин, се неутрализира антиметаболниот ефект на бета2-тиенилаланин и се јавува бактериски раст.
Со помош на тест за амнионска течност (амниоцентеза), мајките со PKU веќе можат да утврдат за време на бременоста дали нероденото дете носи и метаболички дефект.
Нормалното ниво на фенилаланин во плазмата е помеѓу 60 и 120 µmol/l (1-2 mg/dl), а нивото на хиперфенилаланин е помеѓу 120 и 600 μmol/l (2-10 mg/dl). Со благи нивоа на PKU помеѓу 600 и 1200 μmol/l (10-20 mg/dl) и со класични вредности на PKU над 1200 μmol/l (над 20 mg/dl) се мерат (2, 10).
литература
Упатство за германското друштво за педијатрија и адолесцентна медицина, мај 2000 година.
Muntau, A., et al., Monthly Kinderheilkunde 148 (2000) 179-93.
Соопштение за јавност на 16 јануари 2007 година, Биомарин Фармацевтикалс АД, www.bmrn.com
Леви, Х., и сор., Годишен состанок на хуман генет Амер Сомк, Апстракт 57, 2006 година.
Trefz, F. and Blau, N., Pediatrics 112 (2003) 1566-1569.
Bernegger, C. and Blau, N., Mol Genet Metab 77, 4 (2002) 304-313.
Бартон, Б., и сор., Годишен состанок на хуман генет Амер Сомк, Апстракт 2332/Ц, 2006 година.
Matalon, R., et al., Genet Med 6, 1 (2004) 27-32.