Се карактеризира со одговор ...
Мешаната колагеноза е системско автоимуно заболување, чија етиологија е сè уште нејасна. Се карактеризира со имунолошки одговор на составните делови на клеточното јадро-рибонуклеопротеини (RNP) и клинички елементи на други колагенози: системски еритематозус на лупус, склеродерма, ревматоиден артритис, дерматомиозитис/полимиозитис. Главните манифестации на мешана колагеноза (феномени на Рејно, оток на рацете, прсти со изглед на „колбас“, склеродактилија, синовитис) се поврзани со едно или повеќе висцерални нарушувања, понекогаш тешки (пулмонална артериска хипертензија), со последици врз виталната прогноза.
Целта на овој напис е да се прегледа одредено место на мешани колагенози во колагенози. Презентирани се клиничките, серолошките и генетските особености на овој клинички ентитет.
Вовед
Пред неколку децении, лекарите забележаа дека пациентите со оштетување на сврзното ткиво имаат манифестации на лупус, склеродерма, миозитис, итн. Овие болести се нарекуваат синдроми на преклопување. Во 1969 година, Шарп и сор. откри дека постои вид на синдром на преклопување со лупус, склеродерма, миозитис и ревматоиден артритис, како и висок титар на антитела кон специфичен антиген наречен U1RNP.
Мешано заболување на сврзното ткиво е ретка состојба. Во повеќето случаи, почетокот е помеѓу 20 и 50 години и 8-9 од 10 пациенти се жени. Болеста не е наследна. Може да има генетска подложност: истата генетска чувствителност се наоѓа кај лупус, ревматоиден артритис или Сјогренов синдром, кои се опишани заедно. Надворешни фактори исто така може да играат улога. Опишани се некои случаи на мешано заболување на сврзното ткиво откако пациентите биле професионално изложени на поливинил хлорид.
Колагенозите (болести на сврзното ткиво) опфаќаат голем број синдроми, чија етиопатогенеза е нецелосно позната, а заедничката карактеристика е автоимуно оштетување на еден или повеќе органи. Клиничката слика е често сложена, а дијагнозата е тешка. Манифестациите зависат од погодените органи, степенот на воспаление и еволуцијата на болеста. Општо земено, прогнозата е поволна ако болеста се третира правилно. Очекуваното траење на животот е слично на оној на лупус.
Евалуацијата на дијагностичките критериуми му овозможи на клиничарот да ги идентификува посигурно, во зависност од клиничко-биолошките карактеристики. Така, дијагнозата на системски лупус еритематозус (СЛЕ), ревматоиден артритис (РА) склеродерма (Scl) или полимиозитис/дерматомиозитис (ПМ/ДМ) е утврдена врз основа на клинички и биолошки манифестации; сепак, 25% од клиничките и биолошките знаци се премногу груби за да бидат поврзани со еден или друг субјект. Овие се групирани под името на недиференцирани болести на сврзното ткиво (UCTD); понекогаш рани недиференцирани болести на сврзното ткиво (EUCTD). Во раните фази на заболување на сврзното ткиво и особено при појава на преклопен синдром или мешано заболување на сврзното ткиво, манифестациите можат да бидат многу ограничени и невообичаени. Невозможно е да се дефинира видот на болеста (1,2).
Дијагнозата на мешана колагеноза се заснова на клиничките симптоми на заболениот орган и присуството на високо-титрирани анти-U1RNP антитела. Ако постои сомневање за дијагноза на мешано заболување на сврзното ткиво, се индицирани функционални тестови на белите дробови, кардиолошка контрола, бубрежен преглед итн. Во случај на мускулно или невролошко страдање, се препорачува електромиографија.
Повеќето колагенози се изразени истовремено од самиот почеток, или се прогресивно испреплетени, создавајќи комплексна клиничка слика, наречена синдром на преклопување. Со текот на времето, колагенозата може да премине во клинички ентитет. Сложената колагеноза постојано го поврзува зголемениот титар на антитела со составните делови на рибонуклеопротеин (RNP). Влијанието на бременоста врз мешано заболување на сврзното ткиво или обратно е слично на влијанието на лупусот. Постојат синдроми на преклопување кои се помалку јасно дефинирани или немаат анти-U1RNP антитела.
Првично опишано од Г.-Ц Шарп во 1972 година, мешаната болест на сврзното ткиво е автоимуна состојба на сè уште непозната етиологија. Постојат многу хипотези (вклучување на автоантигени и/или инфективни агенси). Доминантно кај жените, зголемената фреквенција е помеѓу втората и третата декада од животот. Се карактеризира со присуство на зголемен титар на анти-U1RNP антитела против чувствителни на РНАза нуклеарни антигени: U1 рибонуклеопротеини (U1RNP) и асоцијација на клинички елементи на SLE, PR, SC1 и/или PM/DM (3-6).
Дијагностички критериуми за мешана колагеноза
(по Аларкон-Сеговија и Вилјареал, 1987 година)1. Серолошки
• Зголемен титар на анти-RNP антитела
2. Клиники
• Едем на рацете
• Синовитис
• Миозитис (хистолошки или биолошки)
• феномен на Рејно
• Акросклероза со или без проксимална склеродерма.
За дијагностички, неопходни серолошки критериуми и најмалку 3 клинички критериуми, вклучувајќи или миозитис или синовитис (освен тријада, едем на рацете, миозитис, феномени на Рејно, потребен е четвртиот клинички критериум).
Врз основа на овие критериуми, дијагнозата на мешано заболување на сврзното ткиво има чувствителност од 62,5% и специфичност од 86,2%. Споредливи резултати се добиваат со користење на критериумите на Кан и Апелбом. Зголемувањето на чувствителноста може да се добие со употреба на терминот мијалгија наместо миозитис, чувствителноста тогаш е 81,3%, без да се намали специфичноста.
Критериуми за класификација (по Аларкон-Сеговија) вклучуваат:
- серолошки елемент - присуство на анти-RNP антитела со висок титар (> 1/64-1/128 при индиректна имунофлуоресценција), sine qua non condition;
- клинички критериуми - оток на рацете, синовитис, миозитис, феномени на Рејно, акросклероза со или без оштетување на проксималната склеродерма.
Дијагнозата на мешано заболување на сврзното ткиво може да се утврди доколку се присутни серолошкиот критериум и/или најмалку 3 клинички критериуми (освен тријадата на оток на рацете-акросклероза-феномени на Рејно, што бара дополнителен критериум за да се овозможи диференцијација на склеродерма).
КЛИНИЧКИ ОДБОР
Мешано заболување на сврзното ткиво може да се манифестира од самиот почеток со типични знаци и симптоми на СЛЕ, склеродерма, ревматоиден артритис и полимиозитис/дерматомиозитис или, напротив, да се појават последователно.
Првичната клиничка слика често е неспецифичен и вклучува астенија, мијалгии/артралгии и (суб) фебрилна состојба.
Типични манифестации се изразува како феномени на Рејно, отекување на рацете, прстите со појава на „колбас“ и синовитис. Ова се нарекува Sharp синдром - мешано заболување на сврзното ткиво без оштетување на висцералното. Во пракса, оштетување на кој било орган може да се случи од самиот почеток во текот на еволуцијата.
Клинички манифестации во мешана колагеноза
· Општо
Треска, лимфаденопатија
· Мускулно-скелетни
Артритис, Артралгија, Поткожни нодули, Јакуд артропатија, Ерозии на коските, Миозитис, Мијалгија
· Кожни мукозни мембрани
Оток на рацете (прсти во "колбас"), Осип, Склеродактилија, Калциноза на кожата, Орални улкуси, Готрон папули, Алопеција, Телеангиектазии, Хелиотропски осип, Еритема нодозум, Васкулитни чиреви на кожата
· Кардиоваскуларни
Феномен на Рејно, оштетување на капиларите, артериски пречки, тромбоемболиски феномени, перикардитис, пуфер, пролапс на митрал, задебелување на митрал
· Респираторни
Пулмонална артериска хипертензија, плеврит, задебелување на плеврата, интерстицијална пневмонија/фиброза, алвеоларни инфилтрати
· Бубрежна
Гломерулонефритис, Бубрежна хипертензија, Нефротичен синдром
· Дигестивен
Дисмотилитет на хранопроводот, Псевдотивертикули, Малапсорпција, Пневматоза на колика, Панкреатит, Автоимун хепатитис
· Невролошки
Тригеминална невропатија, главоболка, асептичен менингитис, конвулзии, попречен миелитис, периферна полиневропатија, ретинален васкулитис, синдром на конска опашка
Оштетување на мускулно-скелетниот систем
Кожно оштетување на мукозата
Оштетување на белите дробови
Кардиоваскуларни оштетувања
Кардиоваскуларните манифестации на мешана колагеноза се повеќекратни. Перикардитисот е најчеста манифестација, се јавува кај 20-30% од пациентите со мешана колагеноза во форма на задебелување на течност или перикардија, обично без хемодинамички реперкусии, дури и ако има тампонада. Оштетувањето на миокардот е најчесто секундарно на пулмоналната артериска хипертензија, дури може да биде и миокардитис. Опишани се електрокардиографски абнормалности (хипертрофија на коморите и десните преткомори ја нарушуваат интравентрикуларната и атриовентрикуларната спроводливост). Кај 26% од пациентите се забележани предни летоци на митралната валвула, слични на ендокардитис Либман-Сакс и пролапс на митралата.
Васкуларно, интимната пролиферација и средната хипертрофија на малите и средни садови обично се опишуваат на обдукција. Покрај високиот крвен притисок, оваа васкулопатија е причина и за појавите на Рејно и дигиталните артериски оклузии, кои доведуваат до исхемична некроза, оштетување на аортата, коронарните артерии, бубрежните и надбубрежните артерии. Васкуларни промени се евидентни кај 50% од пациентите на капилароскопија.
Оштетување на бубрезите
За разлика од првичниот опис на Шарп, оштетувањето на бубрезите не е невообичаено (10-50% од пациентите). Најчесто се манифестира како асимптоматски мембранозен гломерулонефритис или е на потекло на нефротски синдром.
Најтешкиот гломерулонефритис (фази III, IV и V) се јавува кај 11% од пациентите (12). Бубрежната васкуларна штета е предизвикана од интимна пролиферација и понекогаш може да биде комплицирана од малигна хипертензија и акутна бубрежна инсуфициенција, слична на акутната бубрежна криза во склеродерма.
Оштетување на гастроинтестиналниот тракт
Невролошко оштетување
Хематолошко оштетување
СЕРОЛОШКИ И ГЕНЕТСКИ КАРАКТЕРИСТИКИ
Тековниот концепт на мешана колагеноза е поврзан со имунолошкиот одговор на составните делови на клеточното јадро, рибонуклеопротеинот U1 (U1-RNP), што резултира во присуство на забележани антинуклеарни антитела слични на имунофлуоресценција и анти (U1) snRNP антитела. Сега е познато дека имунолошкиот одговор е сложен и разновиден, анти- (U1) -RNP и анти-RNP антитела може да се детектираат во серумот на пациентите. Овој имунолошки одговор е серолошки профил различен од оној присутен кај другите колагенози.
Шематски, RNPs се состојат од асоцијација на нуклеински киселини (РНК) и полипептиди и се вклучени во созревањето на пред-гласничката РНК во клеточното јадро (спојување). Овие го сочинуваат сплицеозомот. Постојат повеќе видови на RNP: од една страна snRNP (мали нуклеарни рибонуклеопротеини), кои припаѓаат на (U1) snRNP и протеините на системот Sm, и од друга страна hnRNP (хетероген нуклеарен RNP). Анти- (U1) snRNP антителата во мешана колагеноза се анти- (U1) snRNP и се специфични за протеините што ги сочинуваат: протеини од 70 kD (порано 68 kD), протеин А и протеин Ц. Овие полипептиди се поврзани со (U1) - РНК што го одредува специфичниот имунолошки одговор. Додадени се неколку протеини кои учествуваат во системот Sm: протеини B1/B2, D1-3, E, F и G, кои се врзуваат за (U1) -RNA (3-6).
Во мешана колагеноза, серолошките карактеристики се поврзани со имунолошкиот одговор против сплицеозомот, но овој одговор е различен од оној што се наоѓа во другите колагенози.
Серолошки, биолошки и генетски карактеристики на мешана колагеноза
1. Автоантитела специфични за мешани колагенози
• Анти- (U1) snRNP антитела 70 kD, A и C, IgG изотипови
• Анти- (U1) РНК антитела, изотипови на IgG и IgM
• Анти-hnRNP-A2 антитела (специфичен епитоп)
• Анти-U1 антитела) snRNP B1/B2 IgM изотипови (Sm систем)
2. Високи автоантитела
• Ревматоиден фактор
• Антитела против ендотелијални клетки
• Анти-кардиолипин независен од бета-2GP 1
• Антитела на антифибрилин
3. Одговор на Т-клетките
• Т-лимфоцити од типот на хелпер, реактивни со (U1) snRNP
4. Здруженија со ХЛА
• HLA DR4 и HLA DR2
многумина високи автоантитела Пријавени се пациенти со мешана колагеноза: ревматоидни фактори (50%), антитела на ендотелијалните клетки независни од бета2-гликопротеин и антикардиолипини 1. Антителата на антифибрилин се значително чести кај некои пациенти со мешана колагеноза.
ИМУНОПАТОГЕНСКИ АСПЕКТИ
Компликации, морбидитет и морталитет
За разлика од првичниот опис на Шарп, колагенозата не е бенигна состојба, таа најчесто влијае на виталните органи како што се белите дробови, срцето, ЦНС и/или бубрезите.
Смртноста е слична на онаа кај СЛЕ, се движи од 4 до 28%. Смртноста е пред се под влијание на појавата на пулмонална артериска хипертензија, откриена кај 64% од смртните случаи, таа е во корелација со присуството на тешки феномени на Рејно.
Прогнозата е под влијание на невролошки компликации (оштетување на ЦНС), бубрег (гломерулонефритис III, IV и V фаза) и белите дробови (PAH) во 17%, 11% и 23% од случаите, соодветно, еволуцијата на деструктивен артритис може да ја влоши функционалната прогноза.
Други тешки состојби се причина за значителен морбидитет и морталитет: нефротски синдром, бубрежна криза, склеродерма, мозочен удар, оштетување на миокардот (хронично средно белодробно срце HTAP, исто така миокардитис), тромбоемболиски феномени поврзани со анти-кардиолипински антитела, мезентеричен артеритис со перфорација на колика, автоимун хепатитис (поретко компликација на хепатална енцефалопатија), тромботична тромбоцитопенична пурпура и разни инфекции поврзани со терапевтска имуносупресија.