Се појавува терапевтска возраст за митохондријални заболувања

Митохондријалната патогенеза е присутна кај бројни примарно невродегенеративни заболувања. Досега обично имаше само симптоматски третман и немаше лек. Но како што проф. Нагласи Корнелија Корнблум, претстои промена на парадигмата.

Се развиваат првите концепти за терапија
Пребарај биомаркери и сурогат параметри
Започна регрутирањето за студијата во фаза 3 на еламипретид

Митохондријалните заболувања имаат преваленца од 1: 4300 само кај возрасните. Митохондријалната патогенеза е присутна кај бројни примарно невродегенеративни заболувања. Досега обично постоеше само симптоматски третман (на пр. Антиконвулзиви, кетогена диета) и без лек. Но како Проф. Д-р Корнелија Корнблум, Бон, нагласи, претстои промена на парадигмата: Првите концепти на терапија се во развој или во клиничка примена. Исто така, се бараат соодветни биомаркери и сурогат параметри.

Кај митохондријални заболувања, дефектите во митохондриите доведуваат до откажување на метаболизмот на клеточната енергија. Дефектите на дишните ланци се меѓу класичните испитани митохондријални заболувања. Примарните дефекти на респираторниот ланец влијаат или на структурните под-единици на самиот респираторен ланец или на надредените фактори. Тие предизвикуваат примарен недостаток на клеточна енергија (недостаток на АТП) и во многу случаи доведуваат до прогресивни невродегенеративни болести. Дефектите на дишните ланци се клинички крајно хетерогени. Органите со голем промет на енергија, т.е. ЦНС, скелетни мускули и срце, најчесто се погодени.

Специфични концепти на терапија за митохондријални заболувања

Подобрување на функцијата на респираторниот ланец и трансфер на електрони
(Коензим Q10, Идебенон, Рибофлавин, DCA, Тиамин итн.)
Баферизам на енергија (креатин)
Антиоксиданти (витамин Ц, витамин Е, алфа-липоична киселина, ЕПИ-743, KH176, итн.) -Фаза 2
Аминокиселини за зголемување на синтезата на НЕ (аргинин, цитрулин)
Заштита од кардиолипин (еламипретид) - фаза 3
Зголемување на митохондријалната биогенеза (безафибрат, епикатехин, итн.)
Нуклеос (t) id бајпас терапија фаза 1 и 2
Трансплантација на црн дроб
Трансплантација на хематопоетски матични клетки - фаза 1
Генска терапија - фаза 3

Митохондријална терапија за замена (МРТ или "3-родителско бебе") може да се користи превентивно ако сакате да имате деца. При вештачко оплодување, неисправните митохондрии од мајчиното јајце се заменуваат со непроменети митохондрии од друга жена.

Користејќи го примерот на дефицит на ТК2 и митохондријалната неврогастроинтестинална енцефаломиопатија (МНГИЕ), Корнблум покажа кои концепти на терапија во моментов се тестираат.

Концепти за терапија за недостаток на ТК2

Потребен е целосно функционален ген TK2 за нормална функција на mtDNA. Во случај на недостаток на ТК2, сепак, недостатокот резултира со миопатија, што може да доведе до тешкотии при дишењето, опуштени очни капаци или потешкотии при џвакање и голтање. Следните студии во моментов се спроведуваат или се планираат за третман на дефицит на ТК2:

IND dT + dC (терапија за зајакнување на подлогата) и/или dTMP - dCMP (терапија со молекуларен бајпас), вклучувајќи 19 деца над 3-годишна возраст. (Мендоза, Аргентина, М. Хирано).
NCT03701568:
Ретроспективна студија за комбинацијата на Пиримидин Нуклеос (t) ldes кај пациенти со дефицит на ТК2; Евалуација на податоците на 35 третирани пациенти 11/2018 до 7/2019.
Терапија на дефицит на ТК2 со деокситимидин и деоксицитидин
(Терапија на засилување на подлогата)
NCT03639701, фаза 1/2, проширен пристап
Ескалација на дозата 130 mg/kg/ден x 14 дена, 260 mg/kg на ден и 400 mg/kg/ден како што се толерира, композициите се земаат орално и се делат на три дози на ден. Вклучени се 20 пациенти, третман со отворена ознака со dT + dC. Студијата започна во мај 2017 година и ќе трае до април 1924 година. (Универзитет Колумбија Newујорк, М. Хирано).

Концепти за терапија за митохондријални неврогастроинтестинални енцефаломиопатии (MNGIE)

Причината за MNGIE, која се наследува на автосомно рецесивен начин, е мутација на генот TYMP, кој кодира тимидин фосфорилаза. Недостатокот на функција на ензимот доведува до значително зголемено ниво на тимидин и деоксиуридин во крвта и урината. Ова доведува до нестабилност на mtDNA и акумулација на мутации на mtDNA во различни ткива. Последиците се клинички симптоми како што се нарушувања на гастроинтестиналниот мотилитет, периферна невропатија, хронично прогресивна надворешна офталмоплегија и леукоенцефалопатија.

Симптоматската терапија се состои од преполн PEG и парентерална исхрана.

Специфични концепти за терапија (пристапот е да се намали концентрацијата на тимидин/деоксиуридин во крвта/ткивата) во клиничка апликација се:

Перитонеална дијализа, хемодијализа - само привремен биохемиски ефект (серум/урина) и без клинички ефект
Трансфузија на тромбоцити - само привремен ефект
Трансплантација на алогена хематопоетска матична клетка

Фаза 1, моноцентрична, n = 12, 03/15-06/22

Трансплантација на црн дроб
Индивидуализирана терапија за замена на ензими базирана на клетки
Капсулирана еритроцитна терапија со тимидин фосфорилаза
Програма за сочувствителна употреба (ЕЕ-ТП, д-р Бриџит Бакс, Универзитет Сент ´орџ во Лондон)

Еламипретид кај примарна митохондријална миопатија ја подобрува способноста за одење

Мултицентрична, рандомизирана, двојно слепа, плацебо контролирана фаза 1/2 студија (Кара и сор. Неврологија, 2018) со различни дози на еламипретид ги истражуваше ефектите врз способноста за одење кај пациенти со примарна митохондријална миопатија. Заробените пациенти треба да можат да пешачат помалку од еден километар на рамно тло и да имаат проблеми со преговори за ридови или скали. Сепак, тие мораа да можат да пешачат 6 минути за да го завршат тестот за пешачење од 6 минути. Три ескалирачки дози (0,01, 0,10 и 0,25 мг) еламипретид на кг телесна тежина на час биле испитани интравенски во текот на два часа во пет последователни дена во трите групи.

Пациентите кои примиле највисока доза можеле да пешачат 64,5 метри понатаму на петтиот ден отколку пациентите во плацебо групата (20,4 милиони). Два дена по крајот на студијата, сепак, немаше значајна разлика помеѓу групите за верум и плацебо. Сите други испитани параметри не беа значително различни. Не се забележани сериозни несакани ефекти.

Започна фазата 3 студија за еламипретид (40 mg поткожно наспроти плацебо во текот на 24 недели, отворено обележување за 144 недели). Вклучи 202 пациенти во 30 студиски центри во Европа и Северна Америка. Студијата ќе трае до јануари 2019 година, а вработувањето е можно во Бон и Минхен од крајот на октомври 2018 година.

Корнблум ја гледа зората на „терапевтската старост“ за митохондријалните заболувања поради многуте терапевтски пристапи. Таа истакна дека партнерствата меѓу науката и индустријата се неопходни. Регрутирање на соодветни пациенти е клучот во студиите со ретки болести. Недостатокот на податоци и флуктуирачката прогресија на болеста го комплицираат планирањето на крајните точки на студијата. За да постигнете статистичко значење, потребни ви се големи групи или силни терапевтски ефекти.

Овластувања:
Neurowoche 2018. 91. Конгрес на германското друштво за неврологија
44-ти Годишен состанок на Друштвото за детска неврологија
68. годишен состанок на германското друштво за невропатологија и невроанатомија, 30. Октомври до 3 ноември 2018 година