Синдроми како резултат на вишок надбубрежни андрогени - Вродена надбубрежна хиперплазија
Вродена хиперплазија на надбубрежните жлезди вклучува група на болести автосомно рецесивно, кои вклучуваат отсуство или намалена активност на ензим со улога во синтеза на кортизол, алдостерон или двете. Недостаток на 21-хидроксилаза, што резултира од мутации или бришење на генот CYP21A е најчеста форма на вродена хиперплазија на надбубрежните жлезди, што претставува над 90% од случаите.
Клиничкиот фенотип на болеста зависи од природата и сериозноста на недостаток на ензим. Иако клиничката слика варира во зависност од хромозомскиот пол, полот на заболеното новороденче првично е неизвесен, поради двосмисленост на гениталиите. (3)
Дијагнозата зависи од демонстрација на несоодветно производство на кортизол, алдостерон или и двете, во присуство на вишок акумулација на хормони претходници. Сликата на карлицата ги исклучува другите етиологии на хиперандрогенизам и демонстрира некои поврзани абнормалности во бубрезите или матката. кариотип од суштинско значење е да се утврди дете со двосмислени гениталии хромозомски секс. Генетското тестирање е од суштинско значење за генетско советување и пренатална дијагноза на надбубрежна хиперплазија.
Ендокриниот третман вклучува додаток на глукокортикоиди да се намали хиперплазијата и прекумерната продукција на андрогени, дополнително минералокортикоиди и сол ако лицето има недостаток, види дополнува тестостерон или естроген во пубертет ако лицето има недостаток. (4)
Патофизиолошки механизам
Клиничките манифестации на секоја форма на вродена хиперплазија на надбубрежните жлезди се поврзани со степенот на недостаток на кортизол и/или степенот на недостаток на алдостерон. Во некои случаи, овие манифестации ја рефлектираат акумулацијата на претходниците на адренокортикалниот хормон. Кога се присутни во суперфизиолошки количини, овие претходници доведуваат до хиперпродукција на андрогени со вирилизација или поради неговите минералокортикоидни својства, одредува задржување на натриум и хипертензија.
Фенотипот зависи од степенот или видот на генетско бришење или мутација и како резултат на недостаток на стероидоген ензим.
За да може болеста да се манифестира кај индивидуа, потребни се две копии на абнормалниот ген. Не сите мутации и делумни бришења ја предизвикуваат болеста. Фенотипот може да варира од клинички недоволна болест (окултна или криптична хиперплазија на надбубрежните жлезди) до лесна форма на болест изразена во адолесценција или зрелост (некласична хиперплазија на надбубрежните жлезди) или тешката болест што предизвикува надбубрежна инсуфициенција во детството со или без вирилизација и губење на сол (класична надбубрежна хиперплазија) Најчестата форма на надбубрежна хиперплазија (како резултат на недостаток на 21-хидроксилаза) е клинички поделена на 3 фенотипови: со загуба на сол, едноставна вирилизирачка и некласична.
CYP21A е ген кој кодира 21-хидроксилаза, CYP11B1 кодира 11-бета-хидроксилаза, и CYP17 кодира 17-алфа-хидроксилаза. Многу од ензимите вклучени во синтезата на кортизол и алдостерон се протеини од цитохром P450 (CYP). (1)
Причини и фактори на ризик
Дефектите што ја предизвикуваат состојбата се автосомно рецесивни. Во повеќето случаи, надбубрежната хиперплазија се должи на мутација или бришење на генот што го кодира вклучениот протеин. Кога двата гени имаат иста мутација или бришење, пациентот е хомозиготна. Кога двата погодени гени носат различни мутации или бришење, пациентот е а хетерозиготно соединение. Општо, клиничката сериозност ги рефлектира најмалку погодените алели. Носителите или хетерозиготите кои имаат само еден абнормален ген се асимптоматски.
Епидемиологија
Најчестата форма на вродена хиперплазија на надбубрежните жлезди се должи на мутации или бришење на CYP21A, што резултира со недостаток на 21-хидроксилаза. Овој недостаток претставува над 90% од случаите на надбубрежна хиперплазија. Мутациите или делумните бришења што влијаат на CYP21A се вообичаени, со фреквенција од 1 во 3 лица кај одредено население (Евреи од Аскенази) до 1 од 7 лица во Newујорк. Во проценетата општо распространета популација тоа е 1 случај кај 60 лица.
Класичната надбубрежна хиперплазија има преваленца од 1 случај кај 16,000 луѓе, меѓутоа кај некои популации преваленцата е 1 случај кај 400 луѓе. Вродена надбубрежна хиперплазија предизвикана од недостаток 8% од случаите на надбубрежна хиперплазија.
Вродена адренална хиперплазија предизвикана од недостаток на 21-хидроксилаза се наоѓа кај сите популации. Недостаток на 11-бета-хидроксилаза е почест кај луѓе со мароканско или иранско-еврејско потекло. (3)
знаци и симптоми
Бидејќи сите форми на болеста се автосомно рецесивни, двата пола се погодени со еднаква фреквенција. Сепак, поради акумулација на хормони претходници или придружна абнормална синтеза на тестостерон кој е вклучен во сексуална диференцијација, фенотипските последици од мутациите или бришењата на одреден ген се разликуваат меѓу половите.
Вродена хиперплазија на надбубрежните жлезди е класична форма, општопризната при раѓање или во рано детство поради двосмислени гениталии, губење на сол или рана вирилизација. Некласичните форми обично се препознаваат во или после пубертет, како резултат на олигоаменореа или знаци на вирилизација кај жени. (5)
Историја на болести:
Клиничкиот фенотип на болеста зависи од природата и сериозноста на недостаток на ензим.
Клиничка слика кај жени:
Womenени со тешки форми поради дефицит 21-хидроксилаза, 11-бета-хидроксилаза или 3-бета-хидростероидна дехидрогеназа имаат генитални органи двосмисленост при раѓање поради вишок на производство на андрогени во матката.
Лесни форми на недостаток на 21-хидроксилаза кај жени се идентификуваат во доцното детство поради намалена срамна коса, клиторимегалија или и двете, честопати придружени со a забрзан раст и созревање на скелетот поради прекумерна постнатална изложеност на надбубрежни андрогени. Состојбата се нарекува едноставна вирилизирачка надбубрежна хиперплазија.
Умерени дефицити на 21-хидроксилаза или 3-бета-хидроксистероид дехидрогеназа може да се манифестира во адолесценција или во зрелоста со олигоменореја, хирзутизам и/или неплодност. Состојбата се нарекува некласична хиперплазија на надбубрежните жлезди.
Womenени со дефицит 17-хидроксилаза се појавуваат фенотипично женски при раѓање, но не развива гради или менструација во адолесценција поради несоодветно производство на естрадиол. Тие можат да презентираат хипертензија. (2)
Клиничка слика кај мажи:
Недостаток на 21-хидроксилаза кај мажите обично не е идентификуван во неонаталниот период, бидејќи гениталиите се нормални. Ако дефектот е тежок и предизвикува губење на сол, клинички симптомите се појавуваат помеѓу 1-4 години со:
- отсуство на раст
- рекурентно повраќање
- дехидратација
- хипотензија
- хипонатремија
- хиперкалемија
- шок (класична надбубрежна хиперплазија).
Пациенти со помалку сериозни недостатоци на 21-хидроксилаза се доцни во детството со ран развој на срамна коса, пенис или обајцата до забрзан раст на висината и напредно созревање на скелетот (едноставна вирилизирачка хиперплазија на надбубрежните жлезди).
Кај мали деца, болеста може погрешно да се дијагностицира како гастроентеритис или пилорна стеноза, со катастрофални последици како резултат на одложено лекување со глукокортикоиди.
Мажите со акутен стероидоген регулаторен недостаток, класичен недостаток на 3-бета-хидроксистероид дехидрогеназа или 17-хидроксилаза обично имаат двосмислени или женски гениталии поради несоодветно производство на тестостерон во првиот триместар од животот на фетусот. (4)
Други клинички манифестации:
Хипотензија и хипогликемија може да се должи на синтезата поврзана со адреналин секундарно на дефицит на кортизол.
Деца со едноставен вирилизирачки дефицит на 21-хидроксилаза или 11-хидроксилаза имаат рана срамна коса, зголемен пенис и забрзан раст на висината.
Две форми на надбубрежна хиперплазија (недостаток на 11-хидроксилаза и 17-хидроксилаза) предизвикуваат хипертензија како резултат на акумулација на суфифизиолошки концентрации на деоксикортикостерон. Овој слаб минералокортикоид има минимални последици при физиолошките концентрации, но тој одредува задржување на натриум и хипертензија кај оние што се јавуваат во овие услови.
Другите форми на надбубрежна хиперплазија се карактеризираат со абнормален развој на гениталиите во матката, недостаток на секундарни сексуални карактеристики или хипертензија.
Пациенти со дефицит на алдостерон од каква било етиологија може да се појават дехидратација, хипонатремија и хиперкалемија, особено во стресот на некоја болест. (6)
Физички преглед:
Ензимските недостатоци вклучени во синтезата на кортизол ја зголемуваат концентрацијата на кортикотропен хормон со суптилна пигментација на ареолите и гениталиите.
Во вирилизирачки форми (21-хидроксилаза, 11-бета-хидроксилаза и 3-бета-хидроксистероид дехидрогеназа дефицит) жените имаат двосмислени гениталии при раѓање, кои се движат од целосна фузија на лабиоскроталните набори и фаличната уретра до клиторимегалија, делумна фузија на лабиоскроталните набори или обете. Во релативно несериозни форми, гениталиите можат да бидат нормални при раѓање, но ќе развијат рана срамна коса и клиторимегалија. Прекумерната коса на лицето или телото се појавува во благи форми. (2)
Машки пациенти со недостаток на 21-хидроксилаза имаат нормални гениталии, но развиваат знаци на дехидратација помеѓу 1-4 години ако изгубат сол или можеби немаат проблеми во детството, но се изложени на ризик од хипосодиумска криза. Може да се појават помалку погодени мажи ран развој на срамна коса, зголемен пенис и забрзан раст во детството. (3)
компликации:
Patientsенски пациенти со вирилизирачки форми на болеста имаат а ниска плодност. Етиологијата е мултифакторна, вклучувајќи: абнормална анатомија на гениталиите, стеноза вагинален и абнормално производство на андрогени со намалена овулација. Кога се случува бременост, раѓањето е царски поради стеноза на вагината или андроид карлицата. Не е пријавена вирилизација на новороденчиња од заболени мајки, но е можна.
Може да се развијат мажи со неконтролирана надбубрежна хиперплазија тестисите маси (надбубрежно ткиво) бидејќи половите жлезди и надбубрежните жлезди се слично ембриолошки изведени. Ова ткиво може да одреди олигоспермија или азооспермија и неплодност. (1)
Дијагностички
Дијагнозата зависи од демонстрација на несоодветно производство на кортизол, алдостерон или обете во присуство акумулација на хормони претходници.
Лабораториски тестови:
Студии за сликање:
Сликата на надбубрежните жлезди обично не е корисна за проценка на пациентите. Сепак, КТ скен може да исклучи билатерална крварење во надбубрежната жлезда кај пациенти со знаци на акутна надбубрежна инсуфициенција без двосмислени гениталии.
Ултразвук на карлицата може да се изврши на двосмислено генитално дете за да се демонстрира матка или други бубрежни аномалии, понекогаш откриени во други состојби поврзани со двосмисленост на гениталиите (мешана гонадална дисгенеза, синдром на Денус-Драш).
Урогенитографија корисно е при дефинирање на анатомијата на внатрешните гениталии.
Студија за коскена доба го проценува детето кое развива рана срамна коса, клиторомегалија или забрзан раст на висината. Пациентите со овие симптоми поради надбубрежна хиперплазија имаат напредно созревање на скелетот. (6)
Други тестови:
кариотип од суштинско значење е да се утврди детето со двосмислени гениталии хромозомски секс на пациентот.
Генетско тестирање ретко е потребен за дијагностицирање на класични форми, но е од суштинско значење за генетско советување и пренатална дијагноза на надбубрежна хиперплазија.
Хистолошки преглед:
Хистолошките карактеристики на болеста вклучуваат хиперплазија на надбубрежниот кортекс и неорганизирана архитектура на надбубрежниот кортекс и медулата. Липоидните наслаги во кортикалните клетки ја карактеризираат липоидната надбубрежна хиперплазија. Депозити се естери на холестерол кои се акумулирале поради неможноста на клетките да го пренесат холестеролот во митохондриите. Хипертрофија на бубрежниот јукстагломеруларен апарат се јавува поради загуба на сол како резултат на стимулација на активност на ренин со хиповолемија. (4)
Пренатално тестирање:
Амниоцентеза или биопсија на хорионски ресички може да дијагностицира вродена хиперплазија на надбубрежните жлезди секундарно на дефицит на 21-хидроксилаза и 11-бета-хидроксилаза ако брат или сестра имала мутација во претходната бременост.
Скрининг за новороденчиња:
Постојат методи за откривање на новороденчиња со надбубрежна хиперплазија, секундарно на дефицит на 21-хидроксилаза и 11-хидроксилаза со мерење на 17-хидроксипрогестерон и 11-деоксикортизол од капка крв земена од петицата на детето на филтер-хартија.
Третман
Децата со двосмислени гениталии треба да се следат за симптоми и знаци на загуба на сол додека не се постави дијагнозата. абнормалности електролити потребни се неколку дена до 3 недели, бидејќи плацентата одржува електролити во матката. Во благи форми, загубата на сол може да стане очигледна кога некоја болест го стреси детето.
Дехидрирани пациенти со хипонатремија или хиперкалемија и форма на надбубрежна хиперплазија со загуба на сол треба да добијат интравенски солен раствор. Декстрозата треба да се администрира ако пациентот е хипогликемичен. По проценка на електролити, гликоза во крвта, кортизол, алдостерон и 17-хидроксипрогестерон, пациентот треба да се третира со кортикостероиди.
Друг терапевтски пристап е комбинирана употреба на кортикостероиди (да се потисне производството на АЦТХ и надбубрежните андрогени), минералокортикоиди (за да се намали концентрацијата на ангиотензин II), инхибитори на ароматаза (забавување на созревањето на скелетот) и флутамид (андроген блокатор за намалување на вирилизација).
Некои пациенти развиваат ран пубертет, што го компромитира развојот во висина. Сузбивањето на пубертетот од агонисти на ослободувачки гонадотропин хормон, додека хормонот за раст е стимулиран, може делумно да ја подобри висината на пациентот. (2) (5)
Хируршка терапија:
Децата со двосмисленост во гениталиите бараат хируршка проценка и, доколку е потребно, корективна хирургија. Класичен пристап на жената пациентка е Депресија клиторис рано проследено со вагинопластика по пубертетот. Билатерална адреналектомија тоа е експериментално.
Пренатален третман:
Пренаталната интервенција може да спречи вирилизација кај женски фетус. Мајката се лекува со дексаметазон да се потисне секрецијата на фетусот ACTH и да се спречи вишокот на производство на надбубрежни андрогени Дексаметазонот се прекинува ако хорионска биопсија на 8-12 недела или амниоцентеза направено на 18-20 недела укажува на машки пол на фетусот. Бидејќи само женскиот фетус е изложен на ризик да се обезличи со вирилизација, оваа стратегија непотребно третира 7 од 8 фетуси. Сепак, бидејќи вирилизација се јавува во првите 12 недели од бременоста, вирилизација на погодениот женски фетус веќе ќе започне доколку се очекува потврда на полот. (3)
прогноза
Морбидитетот на различни форми на вродена хиперплазија на надбубрежните жлезди зависи од локацијата на дефицитниот ензим, акумулацијата на претходници на хормони, производите на овие претходници кога ензимскиот пат е неефикасен и физиолошкото дејство на овие хормони. Тешките форми на надбубрежна хиперплазија се потенцијално фатални ако не се препознаат и остануваат нелекувани како резултат на сериозен недостаток на кортизол и алдостерон што доведува до губење сол, хипонатремија, хиперкалемија, дехидрираност и хипотензија. (2)
Пациентите со надбубрежна хиперплазија ќе бидат следени за соодветно дозирање на глукокортикоиди и минералокортикоиди. Премногу мала доза на глукокортикоиди предизвикува симптоми на адренална инсуфициенција и прогресивна вирилизација. Предозирање предизвикува дебелина, карактеристики кушингоиди, хипертензија, хипергликемија, катаракта и низок раст.
Како што напредува пубертетот, надбубрежното ткиво во гонадите ќе се следи. Ако ACTH е неправилно потиснат, тоа може да биде погрешно за тумор и може да предизвика болка во гонадата. Овие остатоци од надбубрежните ткива се наоѓаат главно во тестисите. Кога пациентот е возрасен, вагиналната анатомија ќе се процени, бидејќи многу жени со надбубрежна хиперплазија страдаат од исчезнување од стеноза на вагината.Сексуален идентитет кај погодените жени обично е женско ако состојбата се третира рано. Овие пациенти може да имаат повеќе машки проблеми.
Познато е дека мажите имаат подобри вештини за просторна ориентација во споредба со жените. според.
Тестостеронот е најважниот машки хормон, исто така присутен кај жените во помали количини. Има влијание и.
Тестостеронот е најважниот машки хормон кој игра клучна улога во брзиот развој на карактерот.