Соодветната диета е решение сепак, решение за сите терапевтски проблеми PDF Free

Од фармакокинетска основа до одговор на индивидуалната терапија: Јасни концепти за успех на третманот Дали правилната диета е решение, сепак, решение за сите терапевтски проблеми? Проф. В.Е. Милер, фармаколошки институт за природни научници, биоцентар на универзитетот Ј.В.Гете 60438 Франкфурт на Мајна

10 страници во Лансет (Фактор на влијание) Едноставна диета за елиминација (вода, ориз, шеќер, месо) (што е можно ослободена од алергени протеини, како што се млеко, житарици итн.) Покажува спектакуларни подобрувања за неколку недели. Но: Отворено истражување без вистинско заслепување. Нема индикации за ризиците од диета за елиминација.

Од фармакокинетска основа до одговор на индивидуалната терапија: Јасни концепти за успех на третманот 1. Соодветна невробиологија 2. Јасна фармаколошка цел 3. Различна фармакокинетика Проф. В.Е. Милер, фармаколошки институт за природни научници, биоцентар на универзитетот Ј.В.Гете 60438 Франкфурт на Мајна

Секој од индивидуалните гени кандидати за АДХД објаснува само мал дел од варијансата Фараоне и сор., Ј Клин психијатрија 67, Додаток 8 (2006)

Претставување на ДАТ кај луѓето со модерна слика (ПЕТ, емисиона томографија на позитрон или СПЕТ, томографија со единечна фотонска емисија) 1. Индиректно: ослободување на допамин на пр. метилфенидат доведува до намалување на врската на рецепторот допамин Д 2 на [11 С] раклоприд. 2. директно: врзување на [11 C] -метилфенидат (123 J-Алтропан)

Индиректно мерење на ДАТ со намалување на зафатеноста на Д 2 според метилфенидит Волков и сор., Ј Неуроси (2001)

Зголемувањето на густината на ДАТ во стриатумот кај АДХД се намалува со зголемување на возраста на врзување на потенцијалот за врзување на допамин-транспортерот (ДАТ) (добиен со 11 Ц Алтропан) во зависност од возраста на пациентите со АДХД Спенсер и сор., Биол психијатрија (2005)

Наодите за промените во густината на транспорт на допамин во мозокот кај пациенти со АДХД се варијабилни, со моментална тенденција да немаат промени Volkow et al., Neuroimage 34 (3) 1182 (2007)

Не рецепторите DAT, туку D2/D3? Volkow, ND JAMA 302 (10) (2009)

Допамин и норадреналин го регулираат претфронталното внимание и импулсивноста Arnsten, J Pediatr (2009)

Префронталниот кортекс ја филтрира пченицата од плевата што е на внимание. Arnsten, J Pediatr (2009)

Интегративен модел на врска помеѓу гените и симптомите кај АДХД Трип и Викерс, Неврофармакологија 2009

Хемиско и фармаколошко семејно стебло на метилфенидат (MPH) HO CH 3 CH 3 N H HO тирамин NH 2 ефедрин O OCH 3 NH 2 амфетамин (AMP) HN метилфенидат (MPH)

Инхибиција на невронскиот допамин (ДАТ) или норадреналин (НЕТ) транспортер и везикуларен (ВМАТ) амин транспортер со амфетамин, метилфенидит и атомоксетин NET DAT VMAT амфетамин +++ ++ ++ метилфенидат ++ +++ - атомоксетин +++ - -

Цели на атомоксетин, ребоксетин, дезипрамин (СНРИ) и гванфацин α 2 (соматодендричен авторецептор) пресинаптички норадренергичен неврон везикула α 2 -авторецептор β α 1 α 2 (α 2А) SNRI гуанфацин постсинаптички норадренергичен неврон НЦ нервно функционирање PLC ХС PLC NA) Аденилат циклаза фосфолипаза Ц хиперполаризација активирани канали кои можат да се регулираат со циклични нуклеотиди

Инхибиција на невронскиот допамин (ДАТ) или норадреналин (НЕТ) транспортер и везикуларниот (ВМАТ) амин-транспортер со амфетамин, метилфенидит и атомоксетин NET DAT VMAT амфетамин +++ ++ ++ метилфенидат ++ +++ - атомокситин +++ - -

Деградација на пресинаптичкиот неврон ДОПАЦ во глиа до ХВС ДОПАЦ Мито МАО Везикул Тир ТХ ДОПА ДДЦ тирозин H + DA NA DA 5-HT H + активен. инхибираат Ослободување на DA DA - рецептори на ДА Д 2 Амфетамини го инхибираат везикуларниот транспортер Амфетамини го инхибираат ДАТ и НЕТ допамин транспортерот Деградација на ДА во глијата до ХВС (преку COMT) ГД 1 -, Д 5 рецептори s AC G i D 2 -, D 3, Д 4 рецептори К + канализираат постсинаптички неврон

Орална администрација на 60 mg метилфенидат ја намалува достапноста на DAT Мерки на достапност на рецепторот на допамин D2 (DA D2) (B max/K d) во стриатум по плацебо и по орален пратеник. Намалувањето на B max/K d во стриатумот со орален MP ги рефлектира зголемувањето на екстрацелуларниот DA. МП, метилфенидат хидрохлорид; Д.А., допамин. Волков и сор., Биол психијатрија (2005)

Третманот со метилфенидат ја намалува зголемената густина на ДАТ Краузе, К.Х. и др. Транспортер на допамин и невровизуелизација при нарушување на хиперактивност со дефицит на внимание. Neurosci Biobehav Rev 27: 605-613 (2003) Vlies, J.S. и др. Метилфенидит го регулира системот на рецептори на допамин и транспортер кај деца со хиперкинетичко нарушување со дефицит на внимание (АДХД) Невропедијатрија 34: 77-80 (2003) пештера: директниот ефект на сè уште присутниот метилфенидат (врзувачки) врз достапноста на DAT според Спенсер не може да се исклучи целосно и сор., (2002)

Деградација на пресинаптичкиот неврон ДОПАЦ во глиа до ХВС ДОПАЦ Мито МАО Везикул Тир ТХ ДОПА ДДЦ тирозин H + DA NA DA 5-HT H + активен. инхибираат Ослободување на DA DA - рецептори на ДА Д 2 Амфетамини го инхибираат везикуларниот транспортер Амфетамини го инхибираат расипувањето на ДАТ и НЕТ допамин транспортер во глијата до HVS (преку COMT) ГД 1 -, Д 5 рецептори s AC G и D 2 -, 3, Д 4 рецептори К + канализираат постсинаптички неврон

Атомоксетин во споредба со Дезипрамин Атомокситин ки (nmol/l) Дезипрамин NET 5 4 DAT 1500> 10 000 SERT 80 180 H 1> 1000 60 α 1> 1000 100 5-HT 2> 1000 350 M> 1000 66 N + -канал- Блокатори +++

Гуанфацин во АДХД Алфа2 агонист сличен на клонидин антихипертензивен агенс (Естулик) Релативна селективност кај постсинаптичките алфа2А рецептори во ЦНС, помалку намалување на крвниот притисок и седација Постсинаптички рецептори алфа2А во префронталниот кортекс посредуваат во влијанието на норадреналинот врз препознавањето и вниманието

Метилфенидат, атомоксетин, гванфацин, слични терапевтски ефекти кај АДХД, но различни цели НЕТ ја презема задачата на ДАТ во префронталниот кортекс Промискуитетот на НЕТ, исто така, во други структури Екстензивно функционално вкрстено поврзување на трите аминергични системи во мозокот (норадреналин, серотонин, допамин)

Ефект на атомоксетин врз екстрацелуларниот норадреналин (НЕ) и допамин (ДА) концентрација во префронталниот кортекс на стаорец Бимастер и сор., Невропсихофармакол (2002)

Ефекти на атомоксетин и метилфенидат врз екстрацелуларната концентрација на допамин во различни региони на мозокот на стаорец Бимастер и сор., Невропсихофармакол (2002)

Лимбичен систем Thalamus Neostriatum Hypothalamus Nucleus infundibularis Area tegmentalis ventralis Substantia nigra Locus coeruleus Хипофиза Mesencephalon Нуклеи раписи Церебелум Норадренергично клеточно тело Серотонинергично клеточно тело Допаминергично клеточно тело Понс Медулинерола регулаторно многу

Трите системи се функционално меѓусебно поврзани 5-HT2A за NE неврони 5-HT2C за DA неврони

Специфичност или промискуитетност на амин-транспортерот норадреналин транспортер (NET) допамин> норадреналин> адреналин допамин транспортер (DAT) допамин >> норадреналин> адреналин

Од фармакокинетска основа до индивидуален одговор на терапија: Јасни концепти за успех на третманот 1. Соодветна невробиологија 2. Јасна фармаколошка цел 3. Различна фармакокинетика Проф. В.Е. Милер, фармаколошки институт за природни научници, биоцентар на универзитетот Ј.В.Гете 60438 Франкфурт на Мајна

Метаболизам Фармакокинетика на MPD Активната супстанција е мешавина од 2 енантиомери (d- + l-трео) Терапевтски ефект се базира на d-метилфенидит Комплетна апсорпција на метилфенидит по орална администрација Елиминација преку хидролиза со естераза 53% Брза елиминација (t1/2 прибл. 2 ч), кратко траење на дејството

Релативно мала меѓу-индивидуална варијанта во пармакокинетиката на метилфенидат (според Марковиц и сор. 2000) AUC, полуживот на фаза на елиминација, време до максимална концентрација (tmax) и максимална концентрација (Cmax) за метилфенидат за шест здрави субјекти администрирана единечна орална доза на MPH следеше 30 мин. подоцна со 0,6 g/kg ETOH над 15 мин. AUC Очигледен полуживот t max C max ng/ml/hhh ng/ml NO 33 2,9 1,0 8,4 JB 46 3,9 3,0 10,0 RH 49 5,3 3,0 13,5 JW 37 2,2 1,0 12,4 кредити 68 2,1 1,0 27,3 ЛБ 57 5,1 4,0 15,9 средна 48 3,6 2,2 14,6 СД 12 1.4 1.3 6.8

Нивоа на метилфенидат во плазмата кај деца со АДХД 3 x на ден 10 mg (брзо ослободување) или 1 x на ден 36 mg (бавно ослободување, Oros -Technologie, Concerta) Volkow et al., Am J Psychiatry (2003) 160: 1909- 1918 г.

Комерцијални препарати со одложено ослободување на метилфенидит Јачина на дозата IR/ER галеници Активна состојка: Methylphenidate Concerta 18, 36, 54 mg 22/78 OROS Medikinet retard 10, 20 mg 50/50 микропелети (ph) Equasym 10, 20, 30 mg 30/70 микропелети Риталин LA 20, 30, 40 mg 50/50 микропелети според Тренк, 2006 година

Непроблематична фармакокинетика на атомоксетин (Strattera), но терапевтската ефикасност трае со недели (слично на гванфацин) 100% биорасположивост 94-63% t максимум елиминација на метаболизам во полуживот 1-2 часа 5 часа (20 ч - бавен метаболизам) цитохром P450 2D6 (пештера: 2Д6 инхибитори како што е пароксетин

Релативно мал опсег на ниво на терапевтска плазма на метилфенидит Свансон и Волков, 2003 година

Спенсер и сор. 2006 година Јасна врска помеѓу плазматските нивоа на метилфенидат и зафатеноста на ДАТ Окупација на транспортер со допамин во сурови податоци (%) Непосредно ослободување (максимум 14,1 ± 3,7) Осмотско ослободување (максимум 17,7 ± 4,7) Ефект на атомоксетин врз норадреналинскиот транспортер ( NET) би било тука. Корелација на користење на рецептори на допамин-транспортер и концентрации на плазма d-метилфенидат кај здрави субјекти по добивање на единечна доза на непосредно ослободување (N = 6) или осмотско ослободување (N = 6) Метилфенидид плазма d-метилфенидат концентрација (ng/ml)