Срцеви гликозиди - биологија

Кога Срцеви гликозиди или подобро срцеви гликозиди Ова опишува група активни супстанции кои се во состојба да развијат ефект врз срцето што го зголемува влијанието (позитивен инотропен) и го намалува срцевиот ритам (брадикардијак). Хемиски, овие активни состојки се карактеризираат со фактот дека содржат три природни деокси шеќери, кои се гликозидно врзани за стероиден дериват (или деривати на гонан). Само дигоксин и дигитоксин денес се од клиничко значење. Честопати срцевите гликозиди едноставно се нарекуваат дигиталис врз основа на напрсток, кој ги содржи овие супстанции.

гликозиди

Хемиски својства

Овие стероидни гликозиди се состојат од агликон, на пример, дигитоксигенин (од стероидна 'рбетот и незаситен лактонски прстен), кој е гликозидно врзан за еден до четири деокси шеќери, на пример, дигитокоза. Петочлен лактонски прстен (γ-лактон) се нарекува карденолид, а шестчлен лактонски прстен (δ-лактон) се нарекува буфадиенолид. Тие се нарекуваат и кардиотонични стероиди. Поларитетот на деоксисугарите ја одредува растворливоста во вода или маснотии на срцевите гликозиди, што има значителни ефекти врз апсорпцијата кога се администрира орално. Бидејќи дигоксин има дополнителна група ОХ, нејзиниот поларитет е поголем од оној на дигитоксинот. Дигоксин затоа слабо се апсорбира во цревата отколку дигитоксинот. Сепак, оваа слаба ресорпција се компензира со побрза екскреција во бубрезите, што значи подобра контрола. Во случај на бубрежна инсуфициенција, дозата на дигоксин мора да се прилагоди, што пак не е потребно со дигитоксин. Кај постари пациенти со несигурна функција на бубрезите, затоа се претпочита дигитоксин и покрај неговата слаба контролираност.

Природна појава

Познати се околу 200 срцеви гликозиди (т.н. карденолиди). Овие може да ги најдете кај различни растителни видови, но исто така и кај некои 'рбетници (змии, жаби).

растенија, кои содржат срцеви гликозиди се на пример:

Под името Гликозиди на дигиталис Во медицината и аптеката, срцевите гликозиди на волнениот прст (Digitalis lanata) и црвениот прст (Дигиталис пурпуреа) кои имаат влијание врз работата на срцето. Тука спаѓаат Ланатосид А - Е, Дигитоксин, Дигоксин, Гитоксин и Пурпуреагликозид А и Б Дигитоксин (од Дигиталис пурпуреа) и дигоксин (од Digitalis lanata).

Anивотински видови, кои произведуваат срцеви гликозиди:
Срцевите гликозиди се јавуваат како таканаречени буфадиенолиди (на пр. Буфалин, Маринобуфагенин, Просциларидин) во кожата на некои видови крастава жаба како отров за одбрана. Како строфантините, овие се користеле како отрови на стрела.

Врз основа на добро познатата стероидна структура на срцевите гликозиди, се претпоставуваше дека човечкото тело може да произведува такви супстанции и самите. Во изминатите неколку години се изолирани најмалку шест такви супстанции, од кои повеќето се произведуваат во надбубрежната жлезда. Некои од овие стероидни хормони се чини дека се вклучени во регулирањето на крвниот притисок. Добро познати изолирани ендогени срцеви гликозиди се:

  • 11β-хидрокси изомер на уабаин (Хамлин 1991/2003)
  • 19-норбуфалин
  • Маринобуфагенин
  • Инхибитор налик на проциларидин
  • Инхибитор налик на дигоксин

ефект

Гликозидите со дигиталис предизвикуваат срцето да ја зголеми силата на контракција (позитивна инотропна), да ја намали фреквенцијата на ритам (негативна хронотропска), да ја забави или отежне спроводливоста (негативна дромотропна) и, со намалување на прагот на стимул, да промовира генерација на возбуда (позитивна баммотропна). Затоа можат да се користат за лекување на срцева слабост или суправентрикуларна тахикардија, особено тахикардијална атријална фибрилација. Сепак, позитивниот ефект на батмототроп (забрзување на формирањето на возбуда) на дигиталис гликозидите има неповолен ефект, што може да доведе до срцеви аритмии и вентрикуларна фибрилација во случај на предозирање.

Инхибиција на натриум-калиум-АТПаза, мембрана-врзан, активен транспортер, доведува до зголемување на интрацелуларната концентрација на натриум. Интра- и екстрацелуларната концентрација на натриум се спојува, со што се отстранува градиентот на концентрација неопходен за транспорт на калциум од клетката од разменувачот на натриум-калциум. Калциумот сè повеќе останува во клетката и ја зголемува контрактилноста.

Сепак, бидејќи клетките на срцевиот мускул на лице со срцева слабост содржат премногу калциум („преоптоварување на калциум“, што доведува до намалување на контрактилноста), до неодамна беше неразбирлив парадокс зошто понатамошното зголемување на содржината на калциум во клетките може да доведе до зголемување на контрактилноста.

Можна објаснувачка хипотеза: α2 и α3 изоформите на пумпите за натриум-калиум се локализирани заедно со разменувачите на натриум-калциум директно над подножјето на складирањето на калциум во клетката (саркоплазматска мрежа). Оваа функционална единица се нарекува плазма мозом. Како резултат, локалната концентрација на натриум или калциум може да се зголеми само со инхибиција на релативно малку пумпи на натриум-калиум преку срцеви гликозиди, што ја стимулира саркоплазматската мрежа да ослободува значително поголеми количини на калциум во контрактилните протеини (на пример, со секое чукање на срцето) без вкупната концентрација на натриум и калциум во клетката значително да се менува. Ова е поверојатно регулирано со α1 изоформа на натриум-калиум пумпа. Плазматските мозоми се веќе докажани за нервните клетки и артериските мускулни клетки (Блаустеин и сор. 2002 и 1998 година) и веројатно се исто така присутни во клетките на скелетот и срцевиот мускул (Тој и сор. 2001, etејмс и сор. 1999).

Главните автори не биле информирани. Ве молиме, известете ги.

Ниските, т.е. физиолошки концентрации на g-строфантин доведуваат до спротивност на единствениот признат механизам на дејствување до денес, т.е. да се стимулира пумпата за натриум-калиум (приближно 50 студии, на пример, Гао и др. 2002 [1] или Балзан и сор. 2007 година [2]) со резултат на намалување на содржината на клеточен натриум и калциум. Ова може да доведе до негативен инотропен ефект како кај нитро препаратот (Белц и сор. 1984 година, кај здрави луѓе на срце [3]) или исто така до позитивен инотропен ефект (Дорман и Шлиф-Пфлуг 1986, кај срцеви пациенти [4]) (веројатно во зависност од почетната состојба на концентрацијата на калциум во клетките на срцевиот мускул).

К-строфантинот исто така може да ја стимулира пумпата Na-K (Repke 1963, Giunta et al. 1985 [5]. Дигоксин, сепак, не може да го стори тоа (Балзан и сор. 2007 [2]). Ова ги објаснува, на пример, спротивните ефекти на строфантинот и дигоксин во ангина пекторис, каде што строфантинот има позитивен ефект врз ЕКГ и фреквенцијата на напади (вклучувајќи Salz & Schneider 1985 [6], Kubicek & Reisner 1973 [7]), дигоксинот е познат како негативен (вклучувајќи ги Kubicek & Reisner 1973 [8]).

Срцевите гликозиди имаат понатамошно влијание врз централниот нервен систем: Централните јадра на вагусниот нерв се стимулираат, а барорефлексот во мозочното стебло е сензибилизиран [9]. Ова ги објаснува негативните хронотропни и дромотропни ефекти на срцевите гликозиди. Овие ефекти веќе се јавуваат во премногу ниски концентрации за да имаат некаков ефект врз пумпата за натриум-калиум.

Срцевите гликозиди често се даваат во комбинација со АКЕ инхибитори и/или бета блокатори и/или диуретици.

Фармакокинетика

И дигоксин и дигитоксин може да се земат како таблети. Со дигоксин, екскрецијата се одвива преку бубрезите со полуживот од 1,5 дена, со дигитоксин преку бубрезите и жолчката, со продолжување во цревата (ентерохепатична циркулација) што доведува до полуживот од 7 дена. Затоа, дигоксин обично се претпочита со оглед на неговата потенцијална токсичност. Дигоксин не смее да се користи во случаи на бубрежна инсуфициенција, додека дигитоксинот е контраиндициран само во случај на комбинирана инсуфициенција на црниот дроб и бубрезите.

Строфантинот се дава интравенски поради слабата апсорпција, но во моментов повеќе не е од клиничка/терапевтска важност. Исто така, се елиминира преку бубрезите.

Долгиот полуживот значи дека почетната доза поголема од претходната дневна доза на одржување е потребна за заситување.


Бидејќи јачината на срцевите гликозиди може да биде под влијание на многу лекови, како и на флуктуирачки концентрации на електролити и, згора на тоа, тие имаат само тесен терапевтски опсег, тие треба да се користат во индивидуални дози со внимателно следење на нивото на крвта. Ова се однесува особено на дигиталис гликозидите (дигоксин, дигитоксин), во кои терапевтските и токсичните области понекогаш можат дури и да се преклопат.

Во минатото, таканаречените единици заморчиња се користеле за одредување на количината на срцеви гликозиди, кои се добиени од токсичниот ефект врз заморчињата.

По неколку децении употреба во медицината во третманот на слабото „старосно срце“ (срцева слабост), срцевите гликозиди сè повеќе заземаат на задното седиште, бидејќи се покажа дека тие можат да имаат само корисен ефект врз симптомите, а не е докажан ефект врз смртноста. (Студија DIG и RADIANCE)

Интоксикација

Предозирањето обично се манифестира во срцеви аритмии (70%); овие се претежно вентрикуларни. Покрај тоа, може да има нарушувања на видот, типично жолто-зелен вид, но и несакани ефекти од гастроинтестиналниот тракт (гадење, повраќање).

Интоксикацијата се третира каузално со инхибиција на понатамошна апсорпција преку гастрична лаважа и администрација на активен јаглен, како и прекин на ентеро-хепаталната циркулација со колестирамин за да се зголеми екскрецијата на дигитоксин. Исто така, постои можност за давање на противотров на дигиталис, фрагмент на антитело Фаб од овци, насочен против дигоксин. Ова антитело е во состојба да го врзува и деактивира слободниот гликозид. Бидејќи ова е протеин кој е туѓ за телото, постои ризик да предизвикаат алергиски реакции до анафилактичен шок при користење на овој противотров, поради што толеранцијата треба да се провери со употреба на интракутан и конјунктивален тест пред администрацијата.

Понатамошна терапија на интоксикација е симптоматска. Пред сè, нарушувањата на електролитите и срцевите аритмии треба да бидат избалансирани.