Тедуглутид
Новиот аналог на GLP-2 ја подобрува цревната адаптација кај пациенти со синдром на кратко црево
Аналогниот тедуглутид GLP-2 (Revestive®) е на пазарот во Германија од септември 2014 година за третман на синдром на кратко црево (СБС) кај возрасни. Новата активна состојка ја подобрува структурата и функцијата на цревната лигавица и гарантира дека течностите и хранливите материи подобро се апсорбираат во гастроинтестиналниот тракт. Ова овозможува намалување на снабдувањето со парентерална хранлива материја. На Тедуглутид му е доделен статус на сиромашна дрога во Европа и САД.
Терапија со лекови 2015; 33: 149–53.
Пациентите кои бараат големи количини на парентерална исхрана, особено може да имаат корист од таквото намалување. Пациентите кои зависат само од мали количини, во некои случаи можат дури и целосно да ја прекинат својата парентерална исхрана при употреба на тедуглутид [1, 6].
Област за индикација
Синдром на кратко црево (Инфо поле 1) се карактеризира со губење на функцијата на делови од тенкото црево. Кај возрасните, ваквото нарушување обично се јавува како резултат на хируршко отстранување на делови од тенкото црево, вклучително и кај Кронова болест, мезентеричен инфаркт, карцином, повреди во абдоминалната празнина или цревни конвулзии (Сл. 1).
Инфо-кутија 1: Дефиниција на синдром на кратко црево
Со намалување на областа на апсорпција на цревата, привремено или трајно се ограничува можноста за одржување на протеини и енергетски статус, статус на течности и електролити и микроелементи со нормална диета [12]
Сл. 1. Тедуглутидот може да ја подобри цревната адаптација кај синдромот на кратко црево по хируршко отстранување на делови од тенкото црево (слика 2) или во случај на губење на функцијата
Сл. 2. Некои типови на ресекција на цревата [образец НПС Фарма]
Бидејќи дуоденумот, јејунумот и илеумот имаат различни задачи во варењето и ресорпцијата на хранливите материи, отстранувањето на делови од тенкото црево резултира со симптоми со различна тежина во зависност од нивната должина и локација. Резултатот од малапсорпција е често масивна дијареја со последователна дехидрираност и неухранетост.
Клинички, може да се разликуваат три фази на синдром на кратко црево. Фазата на хиперсекреција се јавува веднаш по операцијата или функционалното губење на цревата и се карактеризира со изразена загуба на течност и електролити како резултат на масивна дијареја. Следува фаза на адаптација, која може да трае до две години. и на крај фазата на одржување и стабилизација.
Како по правило, останатите делови на тенкото црево се прилагодуваат структурно и функционално на новите околности во текот на првата година и го враќаат својот капацитет за апсорпција, така што неуспесите може барем делумно да се компензираат. Во текот на оваа цревна адаптација, постои хиперплазија на крипто-клетки, зголемена висина на ресички и длабочина на криптата, зголемување на активноста на транспортните протеини на епителната површина и размножување на ентероцитите.
Со цел да се искористи преостанатиот капацитет на ресорпција максимално и да се започне цревна адаптација, на цревата му треба постојан контакт со храната. Затоа, ентералната исхрана започнува веднаш по операцијата, во која се оптимизира оралното снабдување (Инфо-кутија 2).
Инфо-кутија 2: Фаза на синдром на кратко црево
Во самоограничувачката фаза на синдромот на кратко црево, целосната функционалност на дебелото црево е повторно присутна откако ќе заврши фазата на адаптација. Додека синдромот на кратко црево со привремена слабост на цревата „интестинална инсуфициенција“ бара подолга фаза на адаптација за целосна стабилизација, хроничната инсуфициенција на дебелото црево опишува состојба која бара трајна парентерална или мешана ентерална/парентерална исхрана [9]
Сепак, ваквата нутриционистичка терапија не е секогаш добро толерирана од пациенти со тешка малапсорпција и не може секогаш да помогне во враќањето на целосниот потенцијал на ресорпција на цревниот тракт [10, 11].
Најдоцна кога ќе развијат синдром на кратко црево, пациентите мора да примаат нутриционистичка терапија прилагодена на нивната клиничка слика. Во зависност од степенот на нарушувањето, на многу страдаат тогаш им е потребна трајна парентерална исхрана со цел да бидат снабдени со доволно течности и хранливи материи. Ризиците од парентерална исхрана вклучуваат сериозни компликации како што се опасни по живот инфекции, тромбоза и оштетување на црниот дроб и бубрезите.
Тедуглутидот се користи за промовирање на цревната адаптација и со тоа намалување на зависноста од парентерална исхрана. Како аналог на GLP-2, тој ги имитира ефектите на пептидите-1 и -2 слични на глукагон (GLP-1 и GLP-2) врз функцијата на цревата. Други природни ендогени фактори кои го поддржуваат ова вклучуваат човечки хормон за раст, епидермален фактор на раст, ентероглукагон, холецистокинин, гастрин, инсулин и невротензин.
Хуман GLP-2 е пептид составен од 33 аминокиселини. По ингестијата, се лачи од цревните Л-клетки од цревната обвивка и од дебелото црево и ја промовира цревната апсорпција на хранливите материи. Меѓу другото, тоа доведува до зголемување на протокот на крв во цревата и порталот, го инхибира лачењето на желудечната киселина и ја намалува подвижноста на гастроинтестиналниот тракт. Откако ќе проработи, брзо се распаѓа од ензимот дипептидил пептидаза IV (DPP-IV). Неговиот полуживот е околу седум минути [1, 14, 15].
фармакологија
Фармакодинамика
Тедуглутидот е рекомбинантен аналог на пептидот 2 (ГЛП-2) сличен на глукагонот во организмот и, како ова, се состои од 33 аминокиселини. Тедуглутидот работи исто како и природната супстанција, но има подолг полуживот од два часа. Ова продолжување се должи на замена на аминокиселината аланин со глицин во втората позиција на крајот на Н-терминалот. Како резултат, деградацијата на тедуглутидот од страна на ензимот дипептидил пептидаза IV (DPP-IV) се одложува и се продолжува полуживотот.
Како GLP-2, тедуглутидот го зголемува цревниот и порталниот проток на крв, го инхибира лачењето на желудечната киселина и ја намалува подвижноста на гастроинтестиналниот тракт. Тедуглутидот исто така делува на цревната лигавица. Во претклинички студии, тедуглутидот беше во можност да го одржи интегритетот на цревната обвивка in vivo преку промовирање на нејзино санирање и раст. Исто така, доведе до зголемување на цревните ресички и продлабочување на криптите во цревната лигавица. Ова ја подобрува апсорпцијата на хранливи материи и течности од цревата [15] (Сл. 3).
По хируршка интервенција на цревата, прво треба да се почека фаза на цревна адаптација во која цревната функција се прилагодува на намалената големина на цревата. Терапијата со тедуглутид треба да се започне само кога може да се претпостави дека функцијата на дебелото црево е стабилна. Пред да започнете со терапија, исто така, треба да се насочи кон оптимизација и стабилизирање на интравенска течност и снабдување со храна.
Во студиите, тедуглутидот досега се користел само кај пациенти со синдром на кратко црево во доцната фаза на адаптација или веќе во фаза на стабилизација и одржување. Во овој момент, утврдено е индивидуално стабилно ентерално и/или парентерално барање за дополнување и веќе не може да се очекува радикално подобрување според конзервативните диететски мерки („одвикнување од парентерална исхрана“).
Ефектот на третманот со тедуглутид треба да се процени по шест месеци. Индивидуалните цели на лекување и преференциите на пациентот мора да бидат земени во предвид. Ако нема општо подобрување на симптомите, третманот треба да се прекине. Дури и ако на пациентите повеќе не им е потребна парентерална исхрана, тие треба да продолжат со третманот [16].
Сл. 3. Пример за зголемена висина на вилус кај пациент со КДС кој примал 0,10 мг/кг/ден тедуглутид 21 ден како дел од физибилити студијата [урнек НПС Фарма]. Кај пациенти со синдром на кратко црево и крајни јејуностомии, тедуглутидот значително ја зголеми висината на ресичките (+ 38%, p = 0,030) [7]
Фармакокинетика
Некои важни фармакокинетички параметри на тедуглутид се во Табела 1 сумирани.
Таб. 1. Фармакокинетски параметри на тедуглутид
Време (tmax) за постигнување на максимална концентрација во плазмата после с.в. инјекција
Обем на дистрибуција по поткожно инјектирање
Клиренс за плазма по и.в. администрација
Околу 127 ml/час и кг, одговара на стапката на гломеруларна филтрација (GFR)
Клинички студии
Податоци за ефикасноста на тедуглутидот
Тедуглутид е проучен во неколку клинички студии кај пациенти со синдром на кратко црево. Дози од 0,05 мг/кг/ден и 0,10 мг/кг/ден се користеа во период до две години [1-5, 8, 13].
Рандомизирана, двојно слепа студија, плацебо контролирана студија STEPS [5] ја тестираше ефикасноста, безбедноста и подносливоста на тедуглутидот кај 86 пациенти со синдром на кратко црево, кои претходно добивале парентерална исхрана најмалку дванаесет месеци, најмалку три дена во неделата како критериум за вклучување морав.
Дизајн на студија и цел
Предметите беа запишани во 29 центри во Северна Америка и Европа. Студијата вклучува почетна период на оптимизација и стабилизација во парентералната исхрана.
Предметите потоа беа рандомизирани во сооднос 1: 1. Половина од нив примале или 0,05 мг на килограм телесна тежина тедуглутид субкутано, а другата половина плацебо 24 недели. 78 пациенти учествуваа во студијата до крајот.
Примарната крајна точка на ефикасноста беше процентот на пациенти кои постигнаа неделно намалување на волуменот за 20% или повеќе на парентерална исхрана до недела 20 и го задржаа тој основен одговор до 24 недела. Покрај намалувањето на парентералната исхрана, крајните точки на секундарната студија вклучуваат директни ефекти од подобрениот внес на течности во цревата.
Резултати од студијата
Во групата тедуглутиди, 63% (27/43) од пациентите биле во можност да ја намалат нивната потреба за парентерална исхрана во 20-та и 24-та недела за најмалку 20% во споредба со почетната состојба. Во плацебо групата, овој процент беше статистички значително помал со 13 од 43 пациенти (30%) (p = 0,002). 54% од пациентите можеле да се хранат родителски најмалку еден ден неделно помалку, во споредба со 23% во плацебо групата (p 00 0,005).
Пациентите во групата тедуглутиди беа во можност да ги намалат своите потреби за парентерална исхрана во просек за 4,4 l/недела во рок од 24 недели, додека почетната количина пред третманот беше 12,9 l. Пациентите во плацебо групата постигнаа намалување од само 2,3 l/недела во споредба со почетната фаза пред третманот од 13,2 l/неделно (p ≤ 0,001).
Повеќе од 97% од учесниците во студијата STEPS кои ги исполнија релевантните критериуми, исто така, одлучија да учествуваат во STEPS-2 [2]. Во оваа студија за продолжување со отворена етикета, сите учесници примаа терапија со тедуглутид најмногу уште 24 месеци. Бројот на пациенти кои се снајдоа целосно без инфузиона исхрана или кои беа во можност да добијат денови без инфузија неделно, се зголеми уште во втората година. Средното намалување на волуменот на инфузија беше 7,6 l/недела. По завршувањето на STEPS-2, на 13 пациенти (од 88 првично запишани) не им беше потребна дополнителна парентерална поддршка. 93% од пациентите третирани со тедуглутид имале клинички одговор.
Во меѓувреме, достапни се податоци од 14 пациенти од STEPS-3 [3], едногодишна студија за продолжување на STEPS-2, во која тедуглутидот продолжува да биде ефикасен.
Податоци за толеранција
Во клиничките студии, 52% од пациентите (n = 109) третирани со дози од 0,05 мг/кг/ден и 0,10 мг/кг/ден до 24 недели се случиле на терапија со терадуглутид несакани настани; ова беше случај со плацебо терапија кај 36% од пациентите [1, 16].
Најчестите негативни ефекти биле од гастроинтестинална природа. Овие вклучуваат болка во стомакот и гасови (49%), респираторни инфекции (28%), гадење (27%), реакции на местото на инјектирање (21%), главоболка (17%), повраќање (14%) и периферен едем (10%) . Поголемиот дел од реакциите беа благи или умерени.
Ако се појават симптоми што можат да се доделат на клиничка слика на жолчното кесе или билијарен тракт, ако панкреасот е под влијание или повторливи (суб) илеусни состојби, се препорачува привремено да се прекине терапијата и да се направат строги индикации за продолжување на третманот со тедуглутид.
Тедуглутидот може да го стимулира растот на клетките во цревниот wallид и со тоа теоретски да го зголеми ризикот од неоплазија во тенкото црево и/или дебелото црево. Според досегашните клинички податоци, таквиот ризик не може ниту да се потврди ниту да се исклучи. Растот на бенигни цревни полипи е забележан во клиничките студии. Сепак, нивната фреквенција не беше поголема во групата на верумиум отколку кај пациентите со плацебо. Индекс колоноскопија со целосно ендоскопско отстранување на какви било полипи на дебелото црево треба да се изврши на почетокот на третманот со тедуглутид. Годишна следна колоноскопија се препорачува за првите две години од третманот. Понатамошните прегледи на колоноскопија треба да се повторуваат најмалку на секои пет години, освен ако не се сметаат за подетални контроли. Во случај на малигност, третманот со тедуглутид треба да се прекине.
Третманот со тедуглутид е контраиндициран кај пациенти со основно малигно заболување или сомнителна малигност. Ова исто така важи и за пациенти со претходни малигни заболувања на гастроинтестиналниот тракт, вклучувајќи го и хепатобилијарниот систем во претходниот период од пет години.
Бидејќи терапијата со терадуглутид ја зголемува апсорпцијата на течности од цревата, пациентите со кардиоваскуларни заболувања како што се срцева слабост и хипертензија треба да се следат за задржување на течности, особено при започнување на терапијата. Треба да ве советуваме да го посетите вашиот лекар ако имате какви било знаци на срцева слабост, како што се ненадејно зголемување на телесната тежина, оток на глуждот и/или диспнеа. Општо, задржувањето на течности може да се избегне преку соодветно и навремено проценување на парентералните потреби за исхрана. Бидејќи одвикнувањето го зголемува ризикот од дехидратација, ова треба да се направи со претпазливост.
Не се забележани нови несакани ефекти кај пациенти кои примале тедуглутид 0,05 мг/кг телесна тежина дневно до 30 месеци во долгорочните студии за продолжување. Во STEPS-3, тројца пациенти развиле специфични антитела против тедуглутид, но се чини дека ова не влијае на ефективноста или безбедноста на терапијата.
Податоци за интеракција
Досега не се објавени студии за откривање на интеракции со лекови. Ин витро студија покажа дека тедуглутидот не ги инхибира ензимите на цитохром P450.
Врз основа на фармакодинамските ефекти на тедуглутидот, постои можност за зголемена апсорпција на истовремениот лек. Затоа, пациентите кои примаат истовремена орална терапија која бара титрација на дозата или има тесен терапевтски опсег, треба внимателно да се следат за можна зголемена апсорпција.