Терапија со лекови на матката миоматозус со препарат улипристален ацетат - ажурирање
Фармаколошки третман на фиброиди на матката со улипристал ацетат: ажурирање
Резиме
Myoma uteri се најчестите бенигни тумори на матката. Инциденцата на миома кај жени во репродуктивна возраст варира помеѓу 20 и 50% во литературата. Фиброидите се единствената причина за неплодност и стерилитет кај мал број жени кои сакаат да имаат деца.Постојат многу опции за лекување на миоми, почнувајќи од конзервативна терапија до хируршко отстранување на матката. Третманот со улипристален ацетат (UPA, Esmya®) се покажа како многу ефикасен во последниве години, особено кај пациенти со плодност. Детална истрага и анализа на ризик-корист беа спроведени на пет извештаи за случаи на сериозни нарушувања на црниот дроб поради можна каузална врска помеѓу УПА и акутна црнодробна инсуфициенција. Оваа постапка за проценка на ризик заврши во јули 2018 година по одлуката на Комисијата на ЕУ. Содржи ограничувања на индикациите и нова контраиндикација, како и барања за потребното следење на функцијата на црниот дроб како мерка за минимизирање на ризикот. Во оваа теза се дискутира подетално и е објаснета точната нова примена на терапијата со Есмја®.
Апстракт
Myoma uteri се најчестите бенигни тумори на матката. Инциденцата на миоми кај жени во репродуктивна возраст варира помеѓу 20 и 50% во литературата. Миомите се единствената причина за неплодност и стерилитет кај мал број пациенти со плодност. Постојат многу опции за лекување на миоми, почнувајќи од конзервативна терапија до хируршко отстранување на матката. Третманот со улипристал ацетат (UPA, Esmya®) се покажа како многу успешен во последните неколку години, особено кај жени кои сакаат да имаат деца. Извршени се пет случаи на сериозни нарушувања на црниот дроб, а извршена е и проценка на корист-ризик поради можна каузална врска помеѓу УПА и акутна инсуфициенција на црниот дроб. Оваа постапка за проценка на ризик заврши во јули 2018 година по одлуката на Комисијата на ЕУ. Вклучува ограничувања на индикациите и нова контраиндикација, како и упатства за потребното следење на функцијата на црниот дроб како мерка за минимизирање на ризикот. Во оваа работа, ќе се дискутира и ќе се објасни точната нова примена на терапијата со Esmya®.
Myoma uteri се најчестите бенигни тумори на матката. Податоците сугерираат дека помеѓу 20 и 50% од жените во репродуктивна возраст се погодени од миома, со клинички симптоми поврзани со скоро секоја втора дијагноза. Доколку е диференцирана етничката припадност, поголемиот дел од пациентите имаат само еден миом, чиј дијаметар е 1-2 см во скоро половина од случаите. Понатаму, поголемиот дел од миомите се локализирани интрамурално и субсерозни, со бројот и големината се зголемуваат со почетокот на менопаузата [1].
Патогенеза
Во моментот, механизмот на формирање на миома не е целосно разбран, но се претпоставува дека се развива патолошка мускулна клетка од единствена физиолошка мускулна клетка како резултат на сè уште непознати фактори. Пролиферацијата на оваа абнормална мускулна клетка под влијание на хормони доведува до неколку дегенерирани мускулни клетки. Овој процес е познат како клонална експанзија [2] и сега е познато дека естрогените и прогестогените играат суштинска улога во развојот на миомите. Сепак, фактот дека кај пациент со повеќе миоми е сосема можно некои фиброиди да растат, додека други да се намалат во големина [3, 4] јасно покажува дека други дополнителни фактори влијаат на растот на миома.
Затоа е дозволено да се заклучи дека овој феномен ја зајакнува зависноста во однесувањето на фиброидите од локални фактори („фактори на раст“ и „фактори поврзани со апоптоза“; Слика 1). Предклиничките студии покажаа дека концентрацијата на прогестерон рецептор А и прогестерон рецептор Б во фиброидите е значително поголема отколку во околното миометриско ткиво. Понатаму, митотските активности и концентрацијата на EGF-mRNA во втората половина на циклусот, т.е. во доминацијата на прогестерон, се значително повисоки во споредба со првата половина од циклусот. Исто така е познато дека протеините BCI-2 кај матката леомиоми се регулираат регуларно од прогестероните [5,6,7,8].
Локалните фактори кои играат улога во намалувањето или зголемувањето на големината на миомот
Симптоми
Клиничките симптоми предизвикани од миома зависат од нивната локација и големина (слика 2).
Различна локализација на миома
Интрамуралните миоми претставуваат најчеста група со 50%. Тие главно предизвикуваат нарушувања на крварењето во смисла на хиперменореја, дисменореа и менорагија. Заедно со суберозните тумори, кои сочинуваат 35% од миома, тие можат да предизвикаат симптоми како што се запек, проблеми со микртација, па дури и болки во грбот со притисок врз соседните органи. Субмукозните миома сочинуваат само 5% од болеста и главно предизвикуваат нарушувања на крварењето што на крајот може да доведе до секундарна анемија. Тие се исто така одговорни за намалување на стапката на имплантација и со тоа намалување на плодноста на жената [9,10,11].
Фиброиди и неплодност
Миомите се единствената причина за неплодност и стерилитет кај мал број (прибл. 1-2,4% од пациентите). Кај пациенти кои не сакаат да имаат деца, миоми се дијагностицираат и приближно 5-10% [12].
Постојат неколку хипотези кои се обидуваат да го објаснат негативното влијание врз плодноста предизвикана од миома. Поради нивната локација и големина, миомите може да доведат до механички пречки, нарушување на контракциите на субендометријалот и намалена подготвеност на ендометриумот за прифаќање на ембрионот [13].
Последново е особено случај со субмукозни миоми и интрамурални миоми кои доведуваат до девијација на матката празнина [14].
терапија
Суштински елемент во третманот на миомите продолжува да биде принципот дека терапијата мора да започне брзо кога ќе се појават симптомите и нивното брзо, големо зголемување. За пациенти со дијагностицирана миома за кои овие аргументи не важат, ултразвучни прегледи во интервал од 6 месеци се доволни.
Постојат различни опции за третман на миома, кои се движат од конзервативна терапија со администрација на лекови до хируршко отстранување на матката (слика 3).
Опции за терапија за третман на миома
Терапија на миома со улипристален ацетат (УПА)
Подготовката улипристал ацетат со трговско име Esmya® спаѓа во групата „селективни модулатори на рецептори на прогестерон“ (SPRM) и се карактеризира со антагонистички и исто така мали агонистички ефекти врз рецепторите за прогестерон. SPRM се прицврстува на рецепторите за прогестерон и ги активира коактиваторите и основните компресори [15].
Улипристалниот ацетат се забележува во крвта во рок од 15 минути по орална ингестија. Највисоката концентрација ја достигнува во рок од 60 до 90 минути, а полуживотот од 38 часа е релативно долг; главно се излачува во столицата.
Откако беше докажана ефикасноста и безбедноста на улипристал ацетат 5 мг во третманот на миома, во меѓународните студии за клиничко одобрување ПЕАРЛ I и ПЕАРЛ II во 2012 година, првичното одобрување на ЕСМЈА во цела ЕУ резултираше со промена на парадигмата во терапијата со миома.
Додека кај PEARL I промената на вкупниот волумен на миома од вредноста пред почетокот на третманот беше измерена со МРИ, кај PEARL II промената на волуменот на трите најголеми миоми (средна во%) беше измерена со ултразвук.
Може да се покаже дека терапијата со УПА 5 mg доведува до намалување на волуменот од најмалку 39%. Во исто време, хиперменорејата беше намалена кај над 90% од сите пациенти во текот на терапијата [16, 17]. Кај оние пациенти кои примиле улипристал ацетат како дел од студијата, намалувањето на волуменот на миомот опстојувало 6 месеци по прекинувањето на терапијата. Спротивно на тоа, кај пациентите на кои им беше даден аналогот GnRH, миоматите скоро се вратија во нивната оригинална големина 6 месеци по завршувањето на терапијата. Ефектот на терапијата со улипристален ацетат врз квалитетот на животот беше утврден со помош на специфичен прашалник за миома (UFS-QOL). Откриено е дека ова е значително подобрено кај пациенти кои се на терапија со улипристал ацетат.
Бидејќи нивото на естроген остана на физиолошко ниво и затоа не беа пријавени типични симптоми во менопауза, како што се топлотни удари, улипристалниот ацетат постигнува понатамошна предност во однос на аналогот GnRH. Улипристалскиот ацетат исто така беше добро толериран од пациентите во студиите на ПЕАРЛ-I и ПЕАРЛ-II; огромното мнозинство на несакани ефекти беа лесни до умерени и решени спонтано. Затоа, откажувањето на лекот не беше потребно.
Несакан ефект на терапијата со УПА беше наречен „ендометријални промени поврзани со модулаторот на прогестерон рецепторот“ (PAEC) и опишува бенигна промена во мукозната мембрана под влијание на SPRM, што веќе беше опишано неколку пати. Хистолошката слика на оваа промена не смее да се меша со сликата на хиперплазија. Овие промени, кои се јавуваат кај околу 60% од жените, се реверзибилни и уназадуваат не подоцна од 3-6 месеци по завршувањето на терапијата.
ПАЕЦ, од друга страна, се појавуваат делумно како едем на стромата и делумно како компактирање и се предизвикани од неколку митози во ендометријалните жлезди.
Како заклучок на студиите PEARL I и PEARL II, постојат три главни предности во однос на предоперативната подготовка на пациентот:
Прво, постои значително намалување на крварењето поврзано со миома во рок од 7 дена. Ова доведува до стабилизирање на црвената крвна слика и со тоа до подобра подготовка на пациентот за операцијата. Понатаму, во повеќето случаи, постои намалување на волуменот на миомот и ова доведува до избор на помалку инвазивни хируршки методи како што се лапароскопија и хистероскопија. Во оние случаи каде што симптомите значително се намалија, улипристалниот ацетат може да доведе до значително подобрување на квалитетот на животот.
Во двете студии на ПЕРЛ, сепак, употребата на улипристал ацетат беше ограничена на 3 месеци.
Следните студии PEARL III, PEARL III Extension и PEARL V последователно, исто така, ја потврдија ефективноста на долготрајната терапија со UPA [18].
ПЕАРЛ III и неговото проширување можеа да покажат дека долготрајната терапија на миоми со до 4 циклуси на третман со УПА од по 3 месеци и вклучително и паузи за третман помеѓу интервалите на терапијата е ефективна и е слаба со несакани ефекти. Студијата ПЕАРЛ IV дополнително ја потврди употребата на 5 мг УПА како долготрајна или предоперативна терапија - со помалку несакани ефекти отколку во дозата од 10 мг, но истата ефикасност.
Биопсија на ендометриумот беше спроведена во различно време за време на овие студии за да се овозможи хистолошка проценка на ендометриумот за PAEC. Истата инциденца на PAEC покажува дека продолжената терапија со UPA не ја зголемува инциденцата на PAEC. 10-дневната администрација на NETA не може да ја намали инциденцата на PAEC, но доведе до појава на менструација порано и помалку интензивно за време на паузата за третман.
Од лансирањето на Есмјаќ во 2012 година, вкупно 765.000 пациенти биле третирани ширум светот. Меѓутоа, поради можна каузална врска помеѓу УПА и акутна инсуфициенција на црниот дроб, потребно беше длабинско испитување на овој ризик и влијанието врз рамнотежата корист-ризик на УПА.
Пет извештаи за случаи на сериозно оштетување на црниот дроб по употребата на лекот УПА 5 мг, од кои 4 случаи имаа потреба од трансплантација на црн дроб, ја поттикнаа оваа постапка. Како резултат, на 30 ноември 2017 година, Европската комисија започна постапка за упатување во согласност со член 20 од Директивата 2001/726/ЕЗ заснована на податоци за фармаковигиланца. Европската процедура за проценка на ризик за лекот Есмјаќ беше заклучена на 26 јули 2018 година по одлуката на Комисијата на ЕУ [19].
Резиме на случаите
Случај 1 (55 г., Португалија): Патолошките наоди на експлантираниот црн дроб и раниот почеток на неспецифични симптоми сугерираат на веќе постоечко заболување на црниот дроб.
Случај 2 (58 години, Франција): Патолошките наоди на експлантираниот црн дроб укажуваат на постоечко хронично хепатално заболување предизвикано од цироза.
Случај 3 (45 години, Франција): фулминантен хепатитис предизвикан од HHV 6 не може да се исклучи.
Случај 4 (46 години, Германија): Инфекцијата со хепатитис Е (ХЕВ), која може да има фулминантен тек, не може да се исклучи целосно. Пациентот починал неколку месеци по трансплантацијата на црн дроб поради неконтролирана сепса од терапија со имуносупресиви.
Постапката не воспоставува дефинитивна каузална врска помеѓу употребата на Esmya® и сериозното оштетување на црниот дроб на пациентите. Врз основа на овие случаи, разумно е да се претпостави дека Есмјаќ може повремено да придонесе за оштетување на црниот дроб, барем до одредена веројатност.
Одлуката на Комисијата на ЕУ од 26 јули 2018 година содржи ограничувања на индикациите, нова контраиндикација и барања за потребното следење на функцијата на црниот дроб како мерки за минимизирање на ризикот.
Изведување на тестови за функцијата на црниот дроб
Тест за функцијата на црниот дроб мора да се спроведува еднаш месечно пред почетокот на секој интервал на третман во текот на првите два интервали на третман и 2-4 недели по прекинувањето на третманот.
Третманот со Esmya® не смее да се започне ако трансаминазите глутамат оксалоацетат трансаминаза (GOT/AST) или глутамат пируват трансаминазата (GPT/ALT) се повеќе од двапати над горната граница на нормалната вредност (изолирани или во комбинација со билирубин) ).
Третманот со Esmya® мора да се прекине ако глутамат оксалоацетат трансаминаза (GOT/AST) или глутамат пируват трансаминаза (GPT/ALT) ја надминат горната граница на нормалната вредност за повеќе од три пати.
Како се користи Esmya®?
Третманот со Esmya® треба да започне во текот на првата недела од менструалното крварење. За циклус на третман, 1 таблета се зема орално дневно. По 12 недели следува пауза за внесување [20].
Ако операцијата не е опција поради барање на пациентот и/или од медицински причини, третманот со Esmya® може да се продолжи со понатамошен 12-неделен циклус на третман по консултација со гинекологот. Понатамошни курсеви за третман не треба да се започнуваат пред првата недела од второто менструално крварење по завршувањето на последниот циклус на третман (слика 4).
