Терапија со нормални хумани имуноглобулини
Терапија со хумани нормални имуноглобулини
Прво објавено: 4 април 2018 година
Уредничка група: MEDICHUB MEDIA
ДВЕ: 10.26416/ФАРМ.180.1.2018.1568
Апстракт
Резиме
Терапијата со нормални хумани имуноглобулини вклучува администрација на IgG добиена од плазма на човечки донатори. Имуноглобулин е концентриран раствор на антитела кој содржи главно IgG (над 95%), но исто така и многу мали количини на IgA, IgM и други протеини. Имуноглобулините се агенси за пасивна имунизација и нивниот ефект е ограничен во времето. Првата терапевтска употреба на имуноглобулини е опишана од Брутон во 1952 година, користена кај момче со агамаглобулинемија и повторливи пневмококна инфекција (1). Првично, имуноглобулинот се администрираше интрамускулно (1950-тите), потоа, поради развојот на системи за прочистување и стабилизација, беше можно да се користи интравенски пат (1970-тите), што овозможува администрација на поголеми количини. Во текот на изминатите 20 години, терапијата со имуноглобулин се разви во поткожна администрација; дозволува администрација од страна на пациентот дома и е поврзана со ретки системски несакани ефекти (2) .
Нормалните хумани имуноглобулини се користат во третманот на примарни и секундарни имунодефициенции, во профилакса на заразни болести и при управување со многу воспалителни и автоимуни болести. Терапевтската ефикасност е добиена со употреба на имуноглобулини како заместителна терапија при примарни имунодефициенции (агамаглобулинемија, вродена хипогамаглобулинемија, променлива заедничка имунодефициенција - IDCV) и во секундарни имунодефициенции (хронична лимфоцитна леукемија), миелом .
Примарните имунодефициенции вклучуваат повеќе од 200 генетски заболувања, кои се карактеризираат со различен степен на оштетен имунолошки одговор и повторливи или невообичаено тешки инфекции (4) .
Терапевтските индикации за кои нормалните хумани имуноглобулини се овластени од Европската агенција за лекови (ЕМА) се дадени во Табела 1 (3). .
Присутни имуноглобулини терапевтски индикации во зависност од начинот на администрација, видот на фармакотерапијата и времетраењето на третманот. Имуноглобулините се користат како замена, имуномодулаторно или профилактичко лекување (Табела 1). Времетраењето на третманот со имуноглобулин е скрати (помалку од 3 месеци; со 3 дози до 2 g/kg, администрирани во блиски интервали) или долг (по 3 месеци). Терапевтски индикации се за деца, адолесценти и возрасни.
фармакокинетика на имуноглобулини зависи од производот и начинот на употреба. По администрација поткожно, максималните плазматски концентрации на нормален хуман имуноглобулин се постигнуваат во циркулацијата на примателот по два дена (9) или 4-6 дена (10). Клиничките студии покажаа дека дозите што се користат за одржување на минималното ниво на нормален хуман имуноглобулин зависат од употребениот фармацевтски производ, како што следува:
- 100 mg/kg неделна телесна тежина за Gammanorm® (10);
- 0,06 -0,24 g/kg телесна тежина неделни просечни дози за Hizentra® (9) .
Во случај на администрација интрамускулно, Нормалниот хуман имуноглобулин е биорасположив во циркулацијата на примателот по 2-3 дена (10),
По администрација интравенски, Нормалниот хуман имуноглобулин е веднаш и целосно биорасположив во циркулацијата на лицето на кое му е даден лекот. Се дистрибуира релативно брзо помеѓу плазмата и екстраваскуларната течност. По 3-5 дена се постигнува рамнотежа помеѓу интраваскуларните и екстраваскуларните оддели (7) .
Нормалните хумани имуноглобулини имаат полуживот во плазмата кој варира со фармацевтскиот производ (види Табела 2) и може да варира од пациент до пациент, особено во примарната имунодефициенција (7). Полуживотот варира помеѓу 21 и 39 дена (Табела 2).
IgG и IgG комплексите се уништуваат во клетките со ретикулоендотелијалниот систем.
Нормалниот хуман имуноглобулин главно содржи имуноглобулин G (IgG) присутен кај нормалната популација, во проценти над 95%. Обично се подготвува од резервите во плазмата од најмалку 1.000 донации. Има дистрибуција на подкласи на имуноглобулин Г во пропорција слична на онаа кај мајчината плазма кај луѓето (Табела 3) (7) .
Имуноглобулините имаат комплексен механизам на дејствување. При имунодефициенција, терапијата за замена на антитела го реконституира основниот хуморален имунитет. IgGs имаат широк спектар на антитела против инфективни микроорганизми. IgG покажаа опсонизирачка и неутрализирачка активност на микробите и токсините. Соодветни дози на препарати со нормален хуман имуноглобулин можат да ги вратат нормалните вредности на патолошки ниските концентрации на имуноглобулин Г (7) .
Механизмите на имуномодулаторно дејство се помалку разјаснети, во зависност од специфичната автоимуна патологија и индивидуалната генетска позадина. Патологии во кои ефектот се јавува по краткорочен третман покажуваат дека високите нивоа на IgG во серумот ги неутрализираат патогените автоантитела (16) .
Механизмите на дејство на имуноглобулините во воспалителни и автоимуни патологии се разликуваат во зависност од биолошката цел. На ниво на Т-лимфоцити, тоа предизвикува инхибиција на IL-2, IL-10, TNF- β и IFN-γ, дејствувајќи како антитела на ЦД4 клетките. На ниво на Б-лимфоцити, имуноглобулините ги неутрализираат произведените антитела и го инхибираат лачењето на антитела со врзување со Б-лимфоцитите, го инхибираат производството на IL-6 и TNF-α и предизвикуваат апоптоза на Б-лимфоцитите, ги неутрализираат антителата и го инхибираат производството на Ab поради врзувањето на Б-лимфоцитите ( 18) .
Другите предложени механизми вклучуваат врзување или блокирање на местото за врзување на антигенот (анти-идиотип) и зголемување на приносот на IgG. Покрај тоа, тие произведуваат намалување на циркулирачкиот патоген IgG, како и неутрализирање на местата на врзување на циркулирачкиот комплемент и мешање при активирање на каскадата на комплементот (7) .
Имуноглобулинските фармацевтски производи може да содржат помошни супстанции со фармаколошко дејство или да содржат значителна количина на натриум. Важно е да се знаат овие информации и да се избере фармацевтски производ според потребата на пациентот (табела 4).
Несакани реакции на терапија со имуноглобулин
Терапијата со имуноглобулин обично се смета за безбедна; инциденцата на пријавени несакани реакции варира во литературата од 1% до 81% од пациентите или инфузии. Повеќето реакции се благи и реверзибилни. Несаканите реакции може да се класифицираат според механизам или време на појава во врска со администрација на имуноглобулин (непосредна или одложена) (3) .
Непосредните несакани ефекти се поврзани со инфузија на IV, обично се лесни или умерени и можат симптоматски да се третираат со парацетамол, нестероидни антиинфламаторни лекови, антихистаминици или кортикостероиди. Несаканите реакции се фаворизирани од прекумерна стапка на инфузија или високи дози на IgG.
Функцијата на црниот дроб и бубрежната функција треба да се проценат пред да се изврши првата администрација на IgG во серумот и да се изврши хемолеукограм. Пациентите треба да бидат доволно хидрирани пред да се администрираат имуноглобулини. Се препорачува да се избере фармацевтски производ со i.v. што не содржи јаглехидрати или не го користи патот на администрација с.в. кај пациенти со претходно постоечко заболување на бубрезите или кај постари лица (16) .
Несакани реакции веднаш пријавени (6 часа по администрација на имуноглобулин) (3,19):
- лесна и умерена фреквенција: главоболка (најчесто), гадење, малаксаност, мијалгија, артралгија, треска, треска, непријатност во градите, треска, треска, назофарингитис, орофарингеални везикули, непријатност во градите;
- блага и умерена невообичаена: реакции на кожата, замор, диспнеа, болки во грбот, повраќање, дијареја, промени во крвниот притисок и тахикардија;
- сериозно (многу ретко): алергиски реакции од анафилактичен тип по и.в. кај пациенти со високи титри на анти-IgA антитела.
По администрација на с.ц. може да се појави на местото на инјектирање: оток, воспаление, црвенило, индурација, локална топлина, пруритус, модринки и минлив осип. Тие се умерени или благи и исчезнуваат за 24-48 часа.
Одложени несакани ефекти тие се јавуваат повеќе од 6 часа или неколку дена по започнувањето на инфузија на имуноглобулин и се фаворизираат со употреба на високи дози. Овие несакани ефекти можат да бидат сериозни (фреквенцијата е мала) и вклучуваат: мигрена, синдром на асептичен менингитис, акутна бубрежна инсуфициенција, тромбоемболиски настани (миокарден инфаркт, мозочен удар, длабока венска тромбоза и белодробна емболија), хематолошки компликации (хемолитичка анемија). леукопенија, неутропенија), белодробни компликации и псевдохипонатремија (3) .
Ретко, нормалниот хуман имуноглобулин може да предизвика намалување на крвниот притисок со анафилактична реакција, дури и кај пациенти кои претходно толерирале третман со нормален хуман имуноглобулин (9) .
Ризик од инфекција со инфективни агенси
При пренесување на лекови подготвени од плазма или човечка крв, не може да се исклучи можноста за пренесување на инфективни агенси. Ова исто така важи и за непознати или нови вируси и други патогени. Стандардни мерки за спречување на инфекции стекнати од употреба на лекови подготвени од човечка крв или плазма вклучуваат избор на донатор, тестирање на секој дониран примерок и резерва на плазма за откривање на специфични маркери на инфекција и воведување ефективни чекори за инактивација/отстранување на вируси. Преземените мерки се сметаат за ефикасни за капсулирани вируси, како што се ХИВ, ХБВ и ХЦВ, и за некапсулирани ХАВ вируси и парвовирус Б19 (9) .
Клиничкото искуство го потврдува недостатокот на пренос на хепатитис А или парвовирус Б19 преку имуноглобулини (9). Нема пријавено случаи на хепатитис Ц од 1996 година поради употреба на техниката PCR (Полимеразна верижна реакција), позната и како реакција на полимеризација со ланци, што се користи за деактивирање на вируси (3). .
Администрацијата на имуноглобулин може да ја намали ефикасноста на живите атенуирани вирусни вакцини, како што се сипаници, рубеола, епидемиски заушки и вакцини против овчи сипаници, за период од најмалку 6 недели и не повеќе од 3 месеци (9) .
Третманот е инициран и следен од лекар специјалист, искусен во третманот на имунодефициенции.
При терапија со супституција, може да биде потребно администрираната доза да се индивидуализира, во зависност од фармакокинетскиот одговор, клиничкиот тек и минималните концентрации на IgG во плазмата пред следната доза. Така, ЦПР даваат индикативни податоци.
При администрација на SC, распоредот на дозирање треба да резултира со постигнување на минимални концентрации на IgG (мерено пред следната доза) од најмалку 5-6 g/l и има за цел да биде во рамките на плазматскиот опсег на IgG како функција на на возраст (9) .
Може да биде потребна товарна доза од најмалку 0,2-0,5 g/kg телесна тежина. Можеби ќе биде потребно да се подели на неколку дена. По концентрацијата на IgG во стабилна состојба, дозите на одржување се администрираат во повторени интервали за да се постигне кумулативна месечна доза од приближно 0,4-0,8 g/kg телесна тежина (2-4 ml/kg телесна тежина). тело). Секоја единечна доза може да се инјектира на различни анатомски места (9) .
Нормалниот хуман имуноглобулин наменет за поткожна администрација се администрира строго на овој начин, ако случајно се администрира во крвен сад, пациентите може да бидат во шок (9). Фармакографски режими за администрација на с.ц. и јас се прикажани во табела 5.
Доза и режим на имуноглобулини администриран i.v. се утврдени според терапевтската индикација. Терапевтски режими се претставени како препораки, бидејќи може да биде потребно индивидуално да се прилагоди дозата во согласност со фармакокинетичкиот и клиничкиот одговор.
Нормалниот хуман имуноглобулин треба да се администрира со интравенска инфузија со почетна стапка на администрација од 0,3 ml/kg g C. На час околу 30 минути. Доколку добро се толерира, стапката на администрација може постепено да се зголемува до максимум 4,8 ml/kg g.c. на час (15). Фармакографија на имуноглобулини администрирана i.v. е прикажано во Табела 6.
Сите пациенти кои примаат Ig i.v. бара: соодветна хидратација пред да започне инфузија со Ig i.v. следење на диурезата; следење на вредностите на креатининот; избегнување на истовремена употреба на диуретици од јамка (7) .
Посебни мерки на претпазливост за складирање
Имуноглобулините се биолошки лекови, затоа мора да се користат веднаш по првото отворање. Тие мора да се чуваат во согласност со одредбите на СПЦ. Не замрзнувајте и чувајте или во фрижидер (2‑8 ° C) или на температура до 25 ° C (Табела 4).
Терапијата со имуноглобулин е наменета за многу патологии. Тоа е скапа и комплексна терапија која може да го зголеми очекуваниот животен век на многу пациенти.
Содржината, составот и карактеристиките на секој фармацевтски производ на имуноглобулин може да предизвика разни негативни ефекти врз пациентите. Медицинската историја на пациентот и факторите на ризик (веќе постоечка состојба, возраст и коморбидитети) мора да бидат во корелација со карактеристиките на секој фармацевтски производ на имуноглобулин. Пред администрација на имуноглобулини, лекарот треба внимателно да го процени пациентот, особено за факторите на ризик (бубрежно оштетување, дијабетес мелитус, хипертензија, хиперхолестеролемија, лекови и недостаток на IgA). Треба да се земат предвид посебни мерки на претпазливост при историја на кардиоваскуларни и тромботични нарушувања или настани.
Дозата и стапката на инфузија препорачани со CPR треба да се почитуваат за интравенски препарати. Меѓутоа, доколку е потребно, фармакографијата (пониски дози, фрагментација на администрациите) треба да се индивидуализира за да се намалат или избегнат несаканите реакции. На некои пациенти може да им биде потребен помал, временски фрагментиран режим на дозирање за да се избегнат несакани ефекти.