Улогата на генетските фактори во метаболизмот на лековите - Списание Галенус
Асистент унив. Д-р Камелија ѓакон
Доктор по примарна медицина, интерна медицина, доктор по медицина
УМФ „Керол Давила“, болница во округот Илфов, Букурешт
Генетските фактори се одговорни за 20-95% од варијабилноста на одговорот на различни лекови. Иако се во зачеток, областите фармакогенетика и фармакогеномика веќе обезбедуваат корисни клинички информации за индивидуализација на третманот со лекови. За разлика од другите фактори, генетските остануваат непроменети во текот на животот, фармакогенетските информации овозможуваат избор на лекови и нивни дози.
Клучни зборови: генетски полиморфизам, терапевтски одговор.
Генетските фактори се одговорни за 20-95% од варијабилноста на одговор на различни лекови. Иако се во рана фаза, областите фармакогенетика и фармакогеномика веќе обезбедуваат корисни клинички информации за индивидуализација на терапијата со лекови. За разлика од другите фактори, генетските фактори остануваат непроменети во текот на животот, фармакогенетските информации овозможуваат избор на лекови и нивните дози.
Клучни зборови: генетски полиморфизам, терапевтски одговор.
Одговорот на пациентите на различни третмани со лекови е многу променлив и комплексен; се проценува дека генетските фактори се одговорни за 20-95% од варијабилноста на одговорот на различни лекови (1). Студијата за генетски варијации во одговорот на лекот се нарекува фармакогенетика ако се занимава со индивидуален ген и фармакогеномика ако се занимава со проучување на сите гени. Генетскиот полиморфизам нормално се јавува во структурата на гените кај повеќе од 1% од популацијата. Полиморфизмите можат да влијаат на дејството на лекот со промена на неговата фармакокинетика или фармакодинамика.
Главните начини на елиминација на лекот се метаболизмот во црниот дроб и бубрежната екскреција. Генетските полиморфизми се идентификувани во ензимите кои метаболизираат лекови, вклучувајќи ги ензимите цитохром P450 (CYP450). Ова доведува до израз на фенотипови кај популацијата, со метаболички капацитети кои се движат од многу бавно до многу брзо.
Цитохром P450 2C9 (CYP2C9) е вклучен во метаболизмот на многу широко користени лекови како што се глипизид, толбутамид, лосартан, фенитоин, варфарин. Фенотипите CYP2C9 * 2 и CYP2C9 * 3 се две од најчестите варијанти поврзани со намалена ензимска активност. CYP2C9 е главниот ензим одговорен за метаболизмот на С-варфаринот. Личностите кои имаат слаба активност на метаболизам во CYP2C9 имаат низок клиренс на С-варфарин. Клиничките студии покажаа дека овие лица бараат помали дози на варфарин и имаат поголем ризик од прекумерна антикоагулација (2, 3).
Цитохром P450 2C19 (CYP2C19) метаболизира многу лекови, вклучувајќи инхибитори на протонска пумпа, циталопрам, диазепам, имипрамин. Идентификувани се повеќе од 16 варијанти на CYP2C19, поврзани со дефицитарна, намалена, нормална или зголемена активност. Генотипизацијата за CYP2C19 * 2 и CYP2C9 * 3 ги идентификува повеќето лица со низок метаболизам на CYP2C19. CYP2C19 * 17 е поврзан со ултра-брз метаболизам. Инхибиторот на протонската пумпа на омепразол се метаболизира првенствено од CYP2C19 во неговиот неактивен метаболит, 5-хидроксиом-празол. Личности со слаба активност на CYP2C19 може да имаат 5 пати поголемо ниво на омепразол во крвта и може да имаат поголема супресија на киселина, со поголема стапка на лекување од остатокот од популацијата. И обратно, нивото на омепразол во крвта е до 40% пониско кај лица со ултра брз метаболизам во споредба со остатокот од популацијата, што значи дека лицата со фенотип на брз метаболизам CYP2C19 се изложени на ризик од терапевтски неуспех (4).
Цитохром P450 2D6 (CYP2D6) е вклучен во метаболизмот на приближно 25% од лековите. Идентификувани се повеќе од 75 алелни варијанти, со ензимски активности кои се движат од дефицитарни до ултрабрзи. Најчестите варијанти поврзани со слабиот метаболички фенотип се CYP2D6 * 3, CYP2D6 * 4, CYP2D6 * 5 и CYP2D6 * 6. Кодеинот се метаболизира од CYP2D6 во неговиот активен метаболит, морфиум. Клиничките студии покажаа дека лицата со слаб метаболизам во CYP2D6 имаат слаб аналгетски одговор како резултат на намалена конверзија на кодеин во морфиум. И обратно, лицата со брза активност на метаболизам CYP2D6 многу брзо го претвораат кодеинот во морфиум и имаат интензивен аналгетски одговор (5). Активноста на ензимите кои метаболизираат лекови може да биде предизвикана или инхибирана од многу други внатрешни и надворешни фактори, вклучувајќи истовремени болести, употреба на други лекови, пушење, консумација на алкохол, други диететски фактори.
Врската помеѓу концентрацијата на лекот и забележаниот фармаколошки одговор зависи од механизмот на дејство на тој лек. Фармаколошката реакција на лекот може да биде со посредство на директен ефект, како што е врзување за специфичен рецептор или индиректен, како што е инхибиција на ензим во синтетичката патека на протеинот.
Фармакогеномика во одредени ситуации
Кардиоваскуларни заболувања - високиот крвен притисок е главен фактор на ризик за кардиоваскуларен морбидитет и морталитет (6). И покрај достапноста на многу опции за третман на лекови, мал процент на третирани пациенти достигнуваат терапевтски цели. Различната патофизиологија на хипертензија кај различни лица може да се објасни со надворешни фактори (висок внес на натриум, мал внес на калциум и калиум, психосоцијални фактори) и внатрешни (мала активност на ренин во плазмата, висока интрацелуларна концентрација на натриум, високо ниво на инсулин). брз и сл.) (7). Сето ова доведе до откривање на генетскиот полиморфизам одговорен за зголемената распространетост и сериозност на хипертензија кај лица со боја (7).
Напредокот во третманот со лекови доведе до намалување на смртноста кај пациенти со срцева слабост, но не е јасно дали сите популациони групи ја имале истата корист. Бета-блокаторите и инхибиторите на конверзивните ензими се основни лекови за третман на пациенти со срцева слабост (8). Терапевтските придобивки се многу променливи, веројатно се должат на генетската варијабилност на бета-адренергичните рецептори, системот на ренин-ангиотензин-алдостерон, ендотелинскиот систем (9). Еден од најважните генетски полиморфизми проучен при срцева слабост е генот на ангиотензин-конвертирачки ензим.
Неколку гени се поврзани со коронарна срцева болест. Вклучувањето на неколку гени со полиморфизми го прави многу неточно откривањето на лица со ризик од исхемично срцево заболување. Некои примери на гени вклучени во коронарна срцева болест се гените на стромелизин-1, бета-фибриноген, аполипопротеин Е.
Астма - поради високата преваленца и трошоците поврзани со нејзиното лекување, многу студии се посветени на идентификување на потенцијалната улога на генетиката во патофизиологијата и управувањето со астмата (10, 11). Најчесто користени лекови во третманот на астма се бета2 агонисти (долго дејство и кратко дејство), инхалирани кортикостероиди, антагонисти на леукотриен. Одговорот на астматичните лекови е многу променлив, само 60-80% од пациентите добиваат терапевтски бенефит. Некои студии покажаа дека некои пациенти позитивно реагираат на агонисти со кратко дејство, додека други не (12, 13). Варијацијата на терапевтскиот одговор е делумно објаснета со промена на секвенцата на аминокиселини на протеините или со промена на транскрипцијата на бета2 рецепторот.
Модификаторите на леукотриен (зилеутон, монтелукаст, зафирлукаст) ја блокираат синтезата на 5-липоксигеназа и LTC4, спречувајќи бронхоконстрикција со посредство на леукотриен (14). Само мал процент на пациенти имаат корист од третман со агонисти на рецептори на леукотриен поради полиморфизам на синтезата на патот на 5-липоксигеназа и LTC4. Приближно 5% од астматичните пациенти имаат полиморфизам на 5-липоксигеназа; тие имаат најголема терапевтска корист од третманот со зафирлукаст во споредба со пациентите со нормален генотип на 5-липоксигеназа (15).
Варијациите во гените вклучени во биолошкото дејство на инхалирани кортикостероиди може да ја објаснат варијабилноста на одговорот и несаканите ефекти на вдишените кортикостероиди. Корисноста на овие податоци за секојдневна пракса сè уште се испитува.
Варфарин - Дозирањето на варфарин е тешко поради тесниот терапевтски опсег и ризикот од крварење поради предозирање. Дозата на варфарин е индивидуализирана според полот, возраста, внесот на витамин К, интеракциите со лекови и истовремените болести. Прилагодувањето на дозата се заснова на вредноста INR. Постојат студии кои се фокусираат на полиморфизмот CYP2C9 за да ја објаснат варијабилноста на одговорот на третманот со варфарин (2). Само 10% од варијацијата на дозата може да се објасни со полиморфизмот на CYP2C9.
Варфаринот работи со инхибиција на редуктазата на витамин К во црниот дроб, ензим вклучен во синтезата на одредени фактори на згрутчување. Во овој ензим се идентификувани полиморфизми, за кои се смета дека се одговорни за варијабилноста на одговорот на варфаринот.
Разбирањето на генетските и факторите на животната средина ќе овозможи да се воспостави поточна доза на варфарин и да се подобри антикоагулацијата.
Употребата на генотипизација е поточна од расата или другите етнички критериуми при идентификување на варијациите во терапевтскиот одговор (16). За разлика од другите фактори, генетските остануваат непроменети во текот на животот, фармакогенетските информации овозможуваат избор на лекови и нивни дози.
Библиографија
Kalow W, Tang BK, Endrenyi L. Хипотеза: споредбите на интер- и интра-индивидуалните варијации можат да бидат замена за близначки студии во истражувањето на лекови. Фармакогенетика. 1998; 8 (4): 283-289.
Aquilante CL, Langaee TY, Lopez LM, et al. Влијание на факторот на коагулација, витамин К епоксид редуктаза комплекс под-единица 1 и цитохром P450 2C9 генски полиморфизми на барањата за доза на варфарин. Клиничка фармакол тер. 2006 година; 79 (4): 291-302.
Хигаши МК, Веенстра ДЛ, Кондо ЛМ и др. Поврзаност помеѓу генетските варијанти на CYP2C9 и резултатите поврзани со антикоагулацијата за време на терапијата со варфарин. ЈАМА. 2002 година; 287 (13): 1690-1698.
Sim SC, Risinger C, Dahl ML, et al. Вообичаена нова варијанта на гени CYP2C19 предизвикува ултрарапиден метаболизам на лекот релевантен за реакцијата на лекот на инхибитори на протонска пумпа и антидепресиви. Клиничка фармакол тер. 2006 година; 79 (1): 103-113.
de Leon J, Dinsmore L, Wedlund P. Несакани реакции на лекови на оксикодон и хидрокодон во ултра-брзи метаболизатори на CYP2D6. Ј Клин психофармакол. 2003; 23 (4): 420-421.
Chobanian AV, Bakris GL, Black HR, et al., За Националниот институт за срце, бели дробови и крв, Заеднички национален комитет за превенција, откривање, проценка и третман на висок крвен притисок; Координативен комитет на Националната програма за образование за висок крвен притисок. Седмиот извештај на Заедничкиот национален комитет за превенција, откривање, проценка и третман на висок крвен притисок: објавената корекција на извештајот JNC 7 се појавува во ЈАМА. 2003; 290 (2): 197ţ. ЈАМА. 2003; 289 (19): 2560-2572.
Ричардсон АД, Пиефо РВ. Ефект на трката врз хипертензија и антихипертензивна терапија. Int J Clin Фармакол Тер. 2000; 38 (2): 75-79.
Хеберт ПР, Фуди ЈМ, Хенекенс CH. Ренин-ангио-тензин систем: улогата на инхибитори, блокатори и генетски полиморфизми во третманот и спречувањето на срцева слабост. Фармакол Curr Vasc. 2003 година; 1 (1): 33-39.
Каскорби I, Пол М, Кромер Х.К. Фармакогеномика на срцева слабост - фокус на диспозиција и дејство на лекови. Кардиоваскул Рес. 2004; 64 (1): 32-39.
Pignatti PF. Трендови во фармакогеномијата на лекови кои се користат во третманот на астма. Фармакол Рес. 2004; 49 (4): 343-349.
Валас АМ, Сандфорд Ај. Терапевтски одговор на лекови против астма: предиктори за генотип. Однесувајте се кон Респир Мед. 2004; 3 (3): 161-171.
Israel E, Drazen JM, Liggett SB, et al., За Националната мрежа за клинички истражувања за астма во Институтот за срце, бели дробови и крв. Ефект на полиморфизам на бета (2) -адренергичниот рецептор врз реакција на редовна употреба на албутерол во астма. Int Arch Алергија Имунол. 2001; 124 (1-3): 183-186.
Лигет СБ, Шах СД, Криеер ЈП. Карактеризација на бета-адренергичните рецептори на човечки скелетен мускул добиени со иглена биопсија. Ам Ј Физиол. 1988; 254 (6 pt 1): E795 - E798.
Дражен Ј.М., Израел Е, О’Бирн ПМ. Третман на астма со лекови кои го модифицираат леукотриенскиот пат објавени корекции се појавуваат во N Engl J Med. 1999; 340 (8): 663 и N Engl J Med. 1999 година; 341 (21): 1632 година. N Engl J Med. 1999; 340 (3): 197-206.
Cowburn AS, Sladek K, Soybean J, et al. Преголема експресија на леукотриен Ц4 синтаза во бронхијална биопсија од пациенти со астрима нетолерантна на аспирин. Ј Клин Инвест. 1998; 101 (4): 834-846.
Вилсон JF, Weale МЕ, Смит AC, и др. Генетска структура на население со варијабилен одговор на лекови. Нат Генет. 2001; 29 (3): 265-269.
Бидете поврзани со новостите и откритијата во медицинско-фармацевтската област!
Ние ги користиме вашите податоци за цели на преписка и за комерцијални комуникации. За да прочитате повеќе информации, кликнете овде.