Влијание на предоперативна нискокалорична диета врз работата на бубрезите
1 Од Центарот за интерна медицина при Универзитетот во Келн Клиника и поликлиника за интерна медицина II нефрологија и општа интерна медицина Директор: универзитетски професор др. медицински Т. Бензинг Влијание на предоперативна нискокалорична диета врз функцијата на бубрезите по кардиохирургија кај пациенти со висок ризик Инаугуративна дисертација за добивање на докторат од Високиот медицински факултет на Универзитетот во Келн презентирана од Аника Репенхорст од Гревен, докторат на 14 јануари 2019
2 Печатено со дозвола на Медицинскиот факултет на Универзитетот во Келн 2019 година
4 Клиничката студија врз која се темели оваа работа ја спроведе Приватдозент д-р. Волкер Бурст и Др. Франциска Грундман дизајнираше. Студијата ја придружував и во планирањето и во спроведувањето до нејзиното завршување. Учествував и во регрутирањето на колективниот пациент преку инспекција на податоците од центарот за срце и во прелиминарниот преглед. Ги извршив предоперативните подготовки, како и тестовите за тело, крв и урина првично со поддршка на г-ѓа Корнелија Бахме, а подоцна и независно. Откако пациентите беа оперирани во центарот на срцето на Универзитетската болница во Келн, зедов урина и крв независно. Примероците потоа беа испитани во Институтот за клиничка хемија при Универзитетската клиника во Келн и измерените вредности беа собрани во собирање на податоци од мене, во соработка со г-ѓа Корнелија Бахме и г. Ленарт Хилсвит. Јас ги обработив и анализирав податоците во соработка со г-ѓа Ингрид Бекер од Институтот за медицинска статистика и биоинформатика при универзитетската болница Келн во СПСС статистика. Бев вклучен и во подготовката на ракописот за објавување. 3
5 Благодарници Му благодарам на универзитетскиот професор др. Томас Бензинг дека ми беше дозволено да ја напишам својата дисертација на клиничка студија од неговата клиника. Посебна благодарност оди до Приватдозент д-р. Волкер Бурст, кој секогаш ме поддржуваше не само во однос на мојот докторат. Би сакал да се заблагодарам и на д-р. Франциска Грундман за добрата поддршка за време на нејзиниот докторат. Би сакал да му се заблагодарам на мојот колега студент, г-дин Ленарт Хилсвит, за постојаната добра соработка и поддршка и за време на медицински студии и на докторски студии. На крај, би сакал да изразам голема благодарност до семејството и пријателите, особено до мајка ми Марион Репенхорст, која пред се ја направи можна мојата професионална кариера. 4-ти
6 Содржина Список на кратенки Вовед Акутно оштетување на бубрезите Фактори на ризик и последици од АКИ АКИ по кардиохирургија Патогенеза на АКИ Дијагноза на липокалин поврзан со АКИ неутрофил желатиназа (урина NGAL) Тековна студија за превентивни пристапи Изводливост на ограничување на калориите како превентивна интервенција кај луѓето Цели Методологија клинички преглед Спроведување на студијата Определување на бројот на случаи Критериуми за вклучување и исклучување Формула за пиење храна што се користи Постапка на преглед Посета Посета Предоперативни мерења Посета Пост-оперативни мерења Посета Управување со податоци и проценка Резултати ИТТ популација
7 4.1.1 Карактеристики на популацијата на студијата Анализа на телесната тежина Придржување кон диета Серумски креатинин пред и после диета Примарна крајна точка Секундарни крајни точки Серумски курс на креатинин Појава на AKI урина NGAL анализа на подгрупа Анализа раздвоена пола Дебели пациенти По анализа на протокол Анализа на тежината Анализа на тежината ПП популација Примарен и секундарен исход Дискусија Дискусија на резултатите Ограничување Библиографија Пред објавување на резултатите Додаток Листа на бројки Список на табели Curriculum vitae
8 Список на кратенки AKI ATP BMI CABG CG CK COPD CRP DG DGE EF GFR HLM IDDM IABP Акутна повреда на бубрезите Аденозин трифосфат индекс на телесна маса Бајпас на коронарна артерија Контролна група Креатин киназа Хронична опструктивна белодробна болест Ц-реактивен протеин Група на исхрана германско општество за исхрана зависности Дијабетес мелитус Интра-аортна балон-пумпа IGF-1 Инсулин-како-израстоци Фактор 1 IPC ITT Kcal KDIGO LDH ns NSE NT-proBNP NYHA PAL pavk Исхемична предуслов за намера да се третираат килокалории заболувања на бубрези Подобрување на глобалните резултати хормон на лактантен енхидронски дехидроген натриуретичен пептид Здружение за срце на Yorkујорк ниво на физичка активност Периферна артериска болест 7
9 PP TropT урина NGAL WMA по протокол Тропонин Т неутрофилен асоциран липокалин со желатиназа во урина Светска медицинска асоцијација 8
14 Слика 1: Патогенеза на АКИ (4) 1. Во пререналната рана фаза, намалувањето на бубрежниот проток на крв доведува до намалување на снабдувањето со кислород и акумулација на преренална азотност. Ткивото на бубрезите е оштетено, но функцијата се одржува со васкуларни и клеточни процеси на адаптација. 2. Исхемијата доведува до оксидативен стрес во организмот во почетната фаза. Метаболичката ситуација во која соединенијата со реактивен кислород се присутни над физиолошкото ниво се нарекува оксидативен стрес. Ова ги активира клетките на коскената срцевина, ендотелните клетки и бубрежните епителни клетки. Се појавува про-воспалителна ситуација. 3. Во фаза на продолжување, активираните исхемични и воспалителни процеси предизвикуваат апоптоза и некроптоза во кортикомедуларниот спој на бубрегот. 4. Потоа се започнуваат процесите за поправка во оштетените области (фаза на одржување). 5. Овие процеси продолжуваат во следната фаза на поправка. Нормалниот клеточен циклус е обновен и функцијата и поларитетот на клетките се обновуваат. Како резултат, стапката на гломеруларна филтрација (GFR) повторно се зголемува и функцијата на бубрезите се враќа во нормала. 13-ти
1.5 Дијагноза на АКИ Стандардната дијагноза во моментов опфаќа мерење на серумскиот креатинин и излачувањето на урината (сп. 1.1). Серумскиот креатинин е соодветен маркер за укажување на функцијата на бубрегот. Сепак, зголемување се забележува само кога напредувала загубата на бубрежната функција и ГФР е ограничен за најмалку 50% (види слика 2). (30, 41, 42) Бидејќи маркерот ја означува функцијата, а не оштетувањето на бубрегот, не е можно да се прави разлика помеѓу пред-бубрежна и интраренална бубрежна инсуфициенција. (38) Покрај тоа, нивото на креатинин зависи од возраста, полот, телесната тежина, мускулната маса, статусот на исхрана и статусот на течност. (15) Слика 2: Рана дијагноза на АКИ со помош на НГАЛ (5) Затоа, раната дијагноза не е можна со помош на серумски креатинин. Дури и пред манифестацијата на АКИ, присуството на одредени биомаркери во организмот, како што е липокалин-асоциран со неутрофили-желатиназа 14
23 Серумски креатинин> 1,1 mg/dl кај мажи или серумски креатинин> 0,9 mg/dl кај жени Дијабетес мелитус Периферна артериска оклузивна болест (pavk) Срцева слабост со NYHA III-IV или EF 50% комбиниран бајпас на коронарна артерија (CABG) со операција на вентил Повторна операција кај Зн CABG или Z.n. Операција на вентилот Возраст на пациентот> 70 години Стеноза на главниот трупец на левата коронарна артерија> 70% Хронична опструктивна белодробна болест (ХОББ) Критериуми за исклучување беа следниве: 1. Терминална бубрежна инсуфициенција (услов за дијализа) 2. Статус по трансплантација на бубрег 3. Тежина на телото 35 кг/м2 или телесна тежина> 120 кг 6. Катаболен метаболизам (серумски албумин 1 кг во последните 2 недели, освен ако не е објаснето со диуретици 10. Основно консумирање болест 11. Неконтролирана локална или системска инфекција 12. Контраиндикација за ентерална исхрана 13. Познати алергии или нетолеранција на состојките на употребената формула Диета 14. Бременост или доење 15. Учество во други интервентни студии кои вклучуваат употреба на истражувачки медицински производ 16. Недостаток на безбедни мерки за контрацепција или неуспех во менопаузата (кај жени) 22
30,287 потенцијални учесници во студијата кои требало да бидат подложени на кардиохирургија и кои имале зголемен ризик од постоперативно оштетување на бубрезите биле контактирани по телефон. 194 од нив одбија да учествуваат. Останатите 84 пациенти биле поканети во студискиот центар и прегледани. Еден пациент беше исклучен како несоодветен, друг одби да учествува. Останатите 82 пациенти потоа беа рандомизирани во 2 студија, со по 41 пациент. На крајот, 36 пациенти во групата на диети беа вклучени во анализата: еден пациент ја повлече својата согласност и 5 пациенти не можеа да ја спроведат диетата според протоколот поради презакажување на операцијата. Од контролната група беа вклучени само податоците за 40 пациенти затоа што операцијата беше откажана однапред. Слика 3: Дизајн на студија 29
35 Слика 4: Серумски креатинин пред и по диетата CG: Контролна група ДГ: Диета група Примарна крајна точка Примарната крајна точка, зголемувањето на серумскиот креатинин во mg/dl 24 часа по почетокот на исхемијата, беше 0,00 (-0,15- 0,16) mg/dl и во контролната група 0,03 (-0,06-0,17) mg/dl. (p = 0,39) Слика 5: Серумски креатинин на ден 0 предоперативно и 24 часа постоперативно CG: Контролна група ДГ: Диета група 24 часа по почетокот на периодот на исхемија, просечната вредност на контролната група е 1,1 (0,7-3,1) мг/dl не е значително повисока од просечната 34
36 Вредност на диеталната група со 1,2 (0,9-1,5) mg/dl. Гледајќи ги средните вредности на групите, има мало зголемување на 1,2 mg/dl во контролната група и 1,3 mg/dl во диеталната група Секундарни крајни точки Серумски курс на креатинин Секундарната крајна точка е промената на креатининот во првите 48 часа по почетокот на периодот на исхемија евалуирано: Слика 6: Тек на серумски креатинин 2 1,8 Серумски креатинин во mg/dl 1,6 1,4 1,2 1 0,8 0,6 0,4 Контролна група на диетална група 0, време на час Од ова набудување може да се види дека серумскиот креатинин на контролната група по 48 часа беше 1,2 (0,9-1,6) mg/dl над оној на диеталната група со 1,1 (0,9-1,5) mg/dl. Нивото на креатинин во групата на диети веќе паднало помеѓу 24 и 48 часа по почетокот на исхемијата, додека нивото во контролната група постојано се зголемувало. 35
37 Ова е особено јасно кога се гледа промената на креатининот после 24 и 48 часа и максималната промена во целиот овој период од првите 48 часа едни до други: Слика 7: Промена на креатининот од 0 ден предоперативно на 24 часа/48 часа постоперативно ЦГ: контролна група p = 0, 03 ДГ: Диета група ден 0 24 ден 0 максимум 48 часа Во диеталната група, максималната промена на вредноста на креатинин е веќе евидентна по 24 часа со 0,00 (-0,15-0,16) мг/дл, додека контролната група покажува најголема промена достигна по 48 часа со 0,11 (-0,01-0,31) mg/dl. По 48 часа промената е значително поголема (p = 0,03) отколку во диеталната група. Меѓутоа, ако го земете предвид максималното зголемување на креатининот (максимум) во текот на првите 48 часа постоперативно, нема значителни разлики. Покрај тоа, максималната серумска вредност на креатинин беше утврдена постоперативно за време на целиот престој во болница. Тука, со вредност од 1,37 (1,08-1,70) mg/dl во контролната група и 1,36 (1,05-1,89) mg/dl во диеталната група, исто така, се наоѓаат споредливи вредности. Вредностите на креатинин при испуштање не се разликуваат значително со 1,0 (0,9-1,3) во групата на диети и 1,2 (1,0 1,5), промената на креатининот во текот на целата 36
39 Табела 11: Постоперативни настани (нс = незначајни) Контролна група Диетална група p Смртност во болница [n] 2 (5%) 2 (5,5%) ns Потреба за постапка на замена на бубрезите [n] 0 (0%) 2 (5, 5%) ns должина на престој во болница [d] ns урина NGAL Нивото на NGAL урина во μg/l во урината осум часа по исхемијата беше анализирано како понатамошна целна варијабла: Слика 8: NGAL на ден 0 предоперативен и 8 ч постоперативен CG: Контролна група ДГ: Група на диети Тука диеталната група покажува поголем пораст од 31,7 (16,3-66,7) μg/l од контролната група, во која вредноста на NGAL во урината е 20,6 (10,0- 45,8) се зголеми μg/l. Гледајќи ги средните вредности, 44,6 µg/l во 38
40 контролни групи и 94,3 µg/l во диеталната група појасни резултати. Сепак, резултатот со p-вредност од 0,099 не е статистички значаен. 4.2 Анализи на подгрупи Во рамките на индивидуалните анализи, промената на серумскиот креатинин во mg/dl во првите 48 часа по почетокот на периодот на исхемија, исто така, беше земена во предвид во подгрупите. Кај популацијата ИТТ, од една страна, анализа разделена по пол, и од друга страна, распаѓање на нормални пациенти со прекумерна тежина, т.е. со БМИ над 25, наместо анализа одделена по пол. Оваа анализа на подгрупи содржи податоци за 29 мажи и 7 жени во диеталната група, како и 31 Мажи и 9 жени во контролната група. Оваа анализа покажува дека промените на креатининот споменати погоре кај популацијата ITT (сп.) Се особено видливи кај мажите: 39
Слика 9: Промена на креатининот од ден 0 предоперативно на 24 часа/48 часа кај оперативните мажи ЦГ: контролна група p = 0,0047 ДГ: ден на диета 0 ден 24 ден 0 48 часа максимум. А-вредноста од 0,0047 покажува значителна разлика во Промена на креатинин по 48 часа. Во групата на диети, промената во овој момент е -0,1 (-0,2-0,1) mg/dl, додека контролната група има зголемување од 0,1 (0,0-0,3,3) mg/dl. Горенаведеното рано зголемување на креатининот со брз пад во групата на диети е исто така потврдено овде. Во контролната група, сепак, максималното зголемување е резултат на континуираното зголемување во текот на целите 48 часа. Доколку учесниците во студијата се разгледуваат одделно, резултатите не можат да се усогласат со резултатите наведени погоре: 40
Слика 10: Промена на креатинин од ден 0 предоперативно на 24ч/48ч постоперативно кај жени ЦГ: контролна група ДГ: диетална група ден 24 ден ден 0 48 час максимум Треба да се напомене дека оваа подгрупа со вкупно 16 пациенти е многу мала. Пациенти со прекумерна тежина Во понатамошна анализа на подгрупа Пациентите со нормална тежина и прекумерна тежина се разгледуваа одделно. Тука беа оценети 22 пациенти со прекумерна тежина и 14 нормална тежина во диеталната група и 30 пациенти со прекумерна тежина и 10 пациенти со нормална тежина во контролната група. И тука може да се види дека особено пациентите со прекумерна тежина имаат значителни разлики во промените на креатининот: 41
Слика 11: Промена на креатинин од ден 0 предоперативно на 24 часа/48 часа постоперативно кај пациенти со прекумерна тежина ЦГ: контролна група p = 0,0233 ДГ: група на диети ден 0 24 часа ден 0 48 часа максимум Промената на креатининот на 48 часа е исто така значително помала во диеталната група отколку во контролната група (p-вредност 0,023). Пациентите со нормална тежина од ИТТ популацијата сочинуваа само 14 пациенти во диеталната група и десет пациенти во контролната група. Нема значителни разлики помеѓу групите тука: 42
Слика 12: Промена на креатинин од ден 0 предоперативно на 24 часа/48 часа постоперативно кај пациенти со нормална тежина ЦГ: Контролна група ДГ: Диета група Ден 0 24ч Ден 0 48 ч максимум 4,3 По анализа на протокол Користејќи дневник, идентификувани се 13 пациенти во диеталната група и 11 пациенти во контролната група што ги исполнуваше критериумите на популацијата на ПП. (сп. 3.3) Анализа на тежината на популацијата на ПП Постојат јасни разлики, особено кога се гледаат промените на телото: 43
45 Табела 12: Анализа на тежината население на ПП (ns = не значајно) Промена во групата на диети Контролна група p Тежина [kg] (Q1-Q3) -3,8 (-4,6-2,9) 0,8 (-0,1 -1.8) 46 Слика 13: Серумски креатинин на ден 0 предоперативно и 24 часа постоперативно (ПП популација) ЦГ: контролна група ДГ: диетална група Развојот на урината НГАЛ, од друга страна, покажува значителна разлика тука. Во контролната група, вредноста се зголемува од 10,0 (10,0-21,7) μg/l на 20,5 (12,1-39,3) μg/l осум часа по исхемијата. Во групата на диети, сепак, се зголеми од 18,4 (12,0-32,2) μg/l на 60,4 (34,4-95,5) μg/l: 45
47 Слика 14: НГАЛ на ден 0 предоперативно и 8ч постоперативно (ПП популација) p = 0,008 Со p-вредност од 0,008, овој резултат е статистички значаен и одговара на анализата на ИТТ популацијата. Ако се земат предвид подгрупите прикажани погоре за популацијата на ПП, нема значителни разлики. 5 Дискусија Познато е уште од 1930-тите дека долгорочната диета во смисла на ограничување на калориите без неухранетост има ефект на продолжување на животот. Во студиите на животни, ова е докажано кај овошни муви, глодари и примати, меѓу другите. (7, 13) Основните механизми сè уште не се целосно разјаснети, но се претпоставува дека главниот механизам е зголемена отпорност на стрес. (12) 46