Вродена адренална хиперплазија со дефицит на 21-хидроксилаза, вродена хиперплазија
Аурелија Шекели
Клиничка дефиниција
Адренална хиперплазија како резултат на дефицит на 21-хидроксилаза е ретка, вродена болест, која се манифестира со хиперплазија на надбубрежните жлезди во интраутериниот живот, како резултат на недостаток на кортизол поради недостаток на ензим 21-хидроксилаза, поврзан со хиперандрогенизам.
Фреквенција на болеста
Тешки случаи се јавуваат 1 од 10-14,000 новороденчиња. Лесни случаи без класични симптоми се многу почести, 1: 1000.
Веројатно овие вклучуваат околу 9% од случаите на хирзутизам кај жени или 6% од раниот пубертет.
Генетски аспекти
Кортизолот е витален хормон кој го лачат надбубрежните жлезди. За биосинтеза на кортизол потребни се 5 генетски специфицирани ензими. Во отсуство или нарушување на функцијата на овие ензими, во животот на матката, се јавува вродена хиперплазија на надбубрежните жлезди (HAC). Причината за HAC во 95% од случаите е недостаток или дисфункција на ензимот 21-хидроксилаза. Како резултат, не се произведува доволно кортизол. Недостаток на ефект на супресија на кортизол врз хипофизата доведува до хиперсекреција на АЦТХ, што пак предизвикува хиперплазија на надбубрежните жлезди уште од интраутериниот живот. Телото компензира на други начини за синтеза на стероидни хормони. Cessе се произведат вишок андрогени хормони, па се јавува карактеристичен хиперандрогенизам на HAC. Тоа доведува до нарушувања на диференцијацијата на надворешните гениталии. Оттука и името адреногенитален синдром (AGS).
Генот одговорен за синтезата на ензимот 21-хидроксилаза, CYP-21 B се наоѓа на кратката рака на хромозомот 6, во близина на комплексот што содржи HLA гени.
Преносот на гените е со автозомно рецесивно образец.
Различни мутации во генот CYP-21 доведуваат до дефекти со варијабилен интензитет на ензимот 21-хидроксилаза, така што различни форми на болеста.
Класификација и клинички знаци
Поради хиперандрогенизам, клиничките знаци се разликуваат кај деца од различен пол.
Во зависност од интензитетот на хиперандрогенизам, Прадер разликува 5 форми кај девојчињата:
1. Клиторична хипертрофија
2. Придружување на големите усни во различни степени
3. Нагласена хипертрофија на клиторисот, фузија на големите усни и вагината и уретрата заедно го формираат урогениталниот синус.
4. Пениформен клиторис, и големите усни го имитираат скротумот, вагината се отвора во уретрата, а тоа се наоѓа во основата на клиторисот.
5. Надворешни гениталии со машки изглед, можеби со хипоспадија, без тестиси во скротумот.
Во зависност од сериозноста на недостаток на хормон:
• Класична форма на дефицит на 21-хидроксилаза е форма со чиста вирилизација. Момчињата се раѓаат со макрогенитозомија, но со мали тестиси. Раниот пубертет се појавува рано, со вирилизација, густ глас, нагласен развој на мускулите, итн.
Кај девојчињата, женскиот псевдохермафродитизам веќе се појавува пренатално, маскираните гениталии се разликуваат на различни начини (форми на Прадер). Раниот хетеросексуален псевдопубертет се јавува на рана возраст. Јајниците се дегенерираат полицистично, постои примарна аменореа, стерилност.
Кај двата пола има знаци на многу ран машки пубертет, на 2-3 години. Стапката на раст и созревање на коските на почетокот е многу висока, потоа застанува, а крајниот резултат е мал раст.
• Во тешка форма на дефицит на 21-хидроксилаза, синдромот на загуба на сол се додава на синдромот на вирилизација поради намалена синтеза на алдостерон. Вирилизација е веќе нагласена пренатално, а синдромот на слабеење се манифестира при раѓање со дехидратација, хипонатремија, хиперкалемија, ацидоза. Се јавува акутна надбубрежна инсуфициенција, што без третман може да доведе до смрт.
Воспоставување на дијагнозата. Дијагностички методи
Клиничка дијагноза (нетретирани случаи) - класична форма на чиста вирилизација:
• при раѓање: псевдохермафродитизам кај девојчиња и макрогенитозомија кај момчиња.
• на 2-3 години: ран псевдопубертет кај момчиња, ран хетеросексуален псевдопубертет кај девојчиња
• околу 10-та година 'рскавиците за раст се затвораат, децата остануваат на соодветната висина
• ниски вредности на кортизолемија, 17 OH-CS
• покачени вредности на ACTH, 17KS, кои реагираат на тестот 2x2 Дексаметазон
• 17 OH прогестерон над 30 ng \ ml во класична форма
Ултразвук, радиографија, КТ, МРИ, сцинтиграфија, може да визуелизира органски промени: надбубрежни жлезди, гениталии, коскена возраст.
Генетски совет
Генот е автосомно рецесивно, пациентот наследил мутиран ген од секој од родителите, кои се хетерозиготни (за истиот протеин носат нормален ген и мутиран), но тие се клинички здрави. Ризикот овие родители да родат дете со иста болест е ¼ и 1/8 за нив да имаат болно девојче.
Во случај на сите генетски болести кои се пренесуваат според автозомно рецесивен модел, семејната истрага ќе инсистира на можна сродност на родителите (вкрстување), ситуација што ја зголемува фреквенцијата на овие болести.
Откривањето на статусот на мутантен носач кај родителите е можно и се постигнува со стимулација со АЦТХ. Оваа стимулација го зголемува нивото на метаболити на кортизол (17-хидрокси прогестерон). Последователно, мутацијата може да се идентификува со молекуларно генетско тестирање.
Пренатална дијагноза
Обично, пренаталната дијагноза и третман се индицираат кога мајката веќе има дете со вродена адренална хиперплазија и се препорачува да се примени третман со глукокортикоиди (Дексаметазон) со цел да се спречи болеста кај следното дете. Антенаталните дијагностички методи кои се користат се:
• Хормонална анализа на амнионска течност за 17 OH прогестерон, тестостерон, итн. во 16-17 недела од бременоста.
• Амниоцентеза (15-18 недела од бременоста) и HLAa пишување на клетки во хорионски ресички (недела 9-11 од бременоста). Овие методи го одредуваат антенаталниот и полот на детето.
• Молекуларно генетско тестирање: утврдување на оние мутации на хромозомот 6 што доведуваат до дефекти во синтезата на ензимот 17-хидроксилаза, кога родителската мутација е веќе идентификувана.
Еволуција, прогноза
Се разликува во зависност од полот на пациентот. Кај девојчињата, во среќни случаи, кога се воспоставува пренатална дијагноза и започнува интраутерино лекување, прогнозата е поволна, промените на маскулинизацијата на надворешните гениталии не се случуваат.
Без интраутерин третман, девојчињата се раѓаат со различен степен на меѓусексуалност, за што може да се наведе хируршка интервенција.
Можности за третман, нега и следење
Третманот е можен и индициран од раѓање. Кортизон ацетат или хидрокортизон се дава во 2-3 дози на ден. Во случаи на загуба на сол, асоциран е флорокортизон. Точните дози и нивната модификација со текот на времето се одредуваат според хормоналните дози на прогестерон-17OH во серумот и уринарен бремениол, така што ќе се обезбеди линеарно зголемување што одговара на возраста.
Девојките може да имаат потреба од корекција со пластична хирургија.
Пренатален третман
Третманот треба да започне пред 17-та недела од бременоста, идеално во 5-7-та недела, со потребните минимални дози. Ако мајката страда од HAC и е на третман, потребните дози се прилагодуваат според клиничката форма на болеста.
Ако фетусот е женски, третманот продолжува до молекуларно тестирање. Ако фетусот не е засегнат, третманот се прекинува, но продолжува ако дијагнозата е потврдена молекуларно.
И интраутерината дијагноза и третманот претставуваат ризик за фетусот и мајката, од губење на бременоста до несакани ефекти на кортикостероид.
Секојдневниот живот
Кај двата пола, третманот започнат уште при раѓање, спречува последователни промени: ран псевдопубертет, низок раст, итн. Пациентите можат да водат нормален живот, тие можат да се развиваат хармонично, под услов да продолжат со третманот. Во поблаги случаи, момчињата дури можат да го прекинат третманот по пубертетот. Тешки случаи со загуба на сол, што може да доведе до смрт без третман, може да имаат нормален живот, под услов да се заменува дневната хормона.