A3 - Sfb1052 Механизми на дебелина
Користите застарен прелистувач. Ажурирајте го прелистувачот денес.
Ние користиме колачиња за да осигуриме дека ви го даваме најдоброто искуство на нашата веб-страница. Ако продолжите без промена на поставките, ќе претпоставиме дека сте задоволни што ги добивате сите колачиња од оваа веб-страница.
А3 - Улога на Y-рецепторите во регулирањето на внесувањето храна
Во моментов, модулацијата на ситост и активност на хормони на глад е ветувачки пристап во развојот на нови фармацевтски производи против дебелина. Членовите на семејството на невропептиди хормони (Невропептид Y, панкреатичен полипептид и пептид YY) се клучни играчи во централното и периферното регулирање на внесувањето храна, со посредство на рецепторите Gi протеините Y1, Y2, Y4 и Y5. Бидејќи агонистите се потребни за сите хормони на ситост, треба да се земе предвид интернализацијата на рецепторот, бидејќи тоа може да придонесе за десензибилизација на рецепторот на клеточната површина и активирање на алтернативни сигнални патишта. Следствено, за да се разберат механизмите и терапевтскиот потенцијал на агонистичките лиганди, детално треба да се изучува интернализацијата на рецепторот.
Целта на проектот е ин витро карактеризација на клеточните ефекти под влијание на специфичната интернализација на подвидот Y-рецептори, што претходно можевме да го демонстрираме, како и анализата на неговиот придонес кон физиолошките функции in vivo. Ние претпоставуваме дека сигнализацијата и интернализацијата на специфичните ткива и подтип Y-рецептори придонесуваат за централното и периферното регулирање на внесувањето храна, а со тоа влијаат врз терапевтскиот потенцијал на агонистичките пептиди. Willе споредиме агонистички пептидни лиганди, кои предизвикуваат промена на интернализацијата и рециклирање на рецепторите во споредба со ендогениот лиганд NPY, во однос на специфичното клеточно интернализирање и сигнализирање. Следејќи ја карактеризацијата на моделите на интернализација во хипоталамусните клеточни линии, ќе споредиме профили на изразување предизвикани од лиганд. Понатаму, ќе ги процениме физиолошките ефекти предизвикани in vivo по интрацеребровентрикуларна инјекција на овие пептиди, за да го разбереме значењето на интернализацијата на рецепторот in vivo.
Илустрација 1: Карактеризација на лигандите NPY, [F7, P34] NPY и [Gly34] NPY. Лево: Сите пептиди покажуваат споредлива индукција на сигнализација за Г-протеини. Десно: ХЕК293 клетки стабилно изразуваат Y1-YFP фузиони протеини (Yellowолта). Инкубацијата со соодветните ТАМ-означени пептиди (црвени) за 60 мин предизвикува различна интернализација на рецепторот. Јадрата се обоени во сина боја.
Зиферт I, Кајзер А, Хопенз П, Мерл К., Бек-Сикингер А.Г.. Затворањето на конјугатите за лекови со пептиди од рецептори споени со G протеини е значително подобрено со импулсна апликација. ChemMedChem. 2020 година 22 јули.
Зиферт I, Кајзер А, Бабилон С, Мерл К., Бек-Сикингер А.Г.. Невообичаено трајно сигнализирање на Gai на невропептид Y2 рецепторот ги осиромашува мобилните базени Gi/o и доведува до состојба на отпорност на Gi. Сигнал за мобилни комуникации. 2020 30 март; 18 (1): 49.
Криг Л, Шаферт А, Керн М, Ландграф К, Вабич М., Бек-Сикингер А.Г., Koerner A, Blüher M, von Bergen M, Schubert K. An MRM-based Multiplexed Quanttification Assay for Human Adipokines and Apolipoproteins. Молекули. 2020 година 11 февруари; 25 (4). pii: E775.
Витриш С., Клатинг Н., Мерл К, Чакарун Р, Блухер М., Бек-Сикингер А.Г.. NPY1R насочена кон пептид испорака на двоен PPARα/γ агонист до адицити ја подобрува адипогенезата и спречува прогресија на дијабетесот. Крт метаболизам. 2020 јануари; 31: 163-180.
Кајзер А, Ванка Л, Зиферт И., Бек-Сикингер А.Г.. Пристрасните агонисти кај човечкиот рецептор Y1 доведуваат до продолжено престојување на мембраната и продолжена интеракција на протеините G рецептори. Cell Mol Life Sci. 2020 јануари 9. дои: 10.1007/s00018-019-03432-7.
Хопенз П, Елс-Хајндл С., Бек-Сикингер А.Г.. Идентификација и стабилизација на високо селективен агонист на рецептор за пептиди што ослободуваат гастрин. Ј Пепт наука. 2019 ноември 19: e3224. Epub пред печатење
Kögler LM, burin J, Kaiser A, Бек-Сикингер А.Г.. Изразување без клетки и вкрстено поврзување со фотографии на рецепторот за човечки невропептид Y2. Фронт Фармакол. 1 март 2019 година; 10: 176.
Ванка Л, Бабилон С, Кајзер А, Мерл К., Бек-Сикингер А.Г..Различен начин на врзување со артикин-3 кај човечкиот рецептор Y1 и Y2. Мобилен сигнал. 2018 јуни 23. pii: S0898-6568 (18) 30130-X.
Јанг З, Хан С, Келер М, Кајзер А, Бендер Б., Босе М, Буркерт К, Коглер ЛМ, Вифлинг Д, Бернхард Г, Планк Н, Литман Т, Шмит П, Ји Ц, Ли Б, Је, Занг Р., Ксу Б, Лархамар Д, Стивенс РЦ, Хастер Д, Мејлер Ј, haао К., Бек-Сикингер А.Г., Buschauer A, Wu B. Структурна основа на режимите на врзување на лиганд кај рецепторот на невропептид Y Y1. Природа. 2018 април; 556 (7702): 520-524.
Буркерт К, Зелман Т, Мејер Р, Кајзер А, Стихел Ј, Мејлер Ј, Митапали Г.К., Робертс Е., Бек-Сикингер А.Г.. Длабока хидрофобна врзувачка празнина е главната интеракција за различни Y (2) R антагонисти. ChemMedChem. 2016 година; Epub пред печатење.
Ванка Л, Бабилон С, Буркерт К, Мерл К, Гуревич В.В., Бек-Сикингер А.Г.. Ц-терминален мотив на човечкиот невропептид Y4 рецептор ја одредува интернализацијата и регрутирањето на апсетин. Мобилен сигнал. 2017 година; 29: 233-9.
Тиеме В, olоли Н, Медсен АН, Белман-Сикерт К, Шварц ТВ, Холст Б, Кокс Х.М.,Бек-Сикингер А.Г.. Голема молекуларна тежина PEGylation на човечки панкреатичен полипептид во позиција 22 ја подобрува стабилноста и го намалува внесувањето храна кај глувците. Br J Фармакол. 2016 година; Epub пред печатење.
Парк М, Сиверсен ББ, Елс-Хајндл С, Хубер Т, Холст Б., Бек-Сикингер А.Г., Шварц ТВ, Сакмар ТП. Биоортогонално обележување на рецепторот на грелин за олеснување на студиите за динамиката на конформацијата зависна од лиганд. Chem Biol. 2015; 22: 1431-6.
Кајзер А, Милер П, Зелман Т, Шејд Х.А., Томас Л, Босе М, Мејер Р, Мејлер Ј, Хастер Д, Бек-Сикингер А.Г., Шмит П. Одмотување на C-терминалните остатоци на невропептидот Y е клучно за врзувањето и активирањето на Y2 рецепторот. Angew Chem Int Ed Engl. 2015; 54: 7446-9.
Килијан, Клатинг Н., Бергман Р, Елс-Хајндл С, Бабилон С, Климент-Зиза М, hangанг Ј, Бек-Сикингер А.Г., Chollet C. Рационален дизајн на двојни пептиди насочени кон рецепторите на грелин и Y2 за регулирање на внесувањето храна и телесната тежина. J Med Chem. 2015; 58: 4180-9.
Костелник КБ, Елс-Хајндл С., Клатинг Н., Бауман С, од Берген М., Бек-Сикингер А.Г.. Висока метаболна ин виво стабилност и биорасположивост на палмитоилираниот лиганд на рецептори на грелин, проценет со масена спектрометрија. Биоорг Мед хем. 2015; 23: 3925-32.
Рохас Ј.М., Бруинстроп Е, Принц РЛ, Алијагиќ-Бурс А, Фоппен Е, Тарни МК, орџ Л, Бек-Сикингер А.Г., Калсбек А, Нишвендер КД. невропептид Y на ентралниот нервен систем ги регулира медијаторите при ремоделирање на хепаталните фосфолипиди и секрецијата на многу ниска густина на липопротеин триглицерид преку симпатична инервација. Крт метаболизам. 2015 година; 4: 210-21.
Педрагоса-Бадија Х, Сливоски Г.Р., Донг Нгуен Е, Линднер Д, Стихел Ј, Кауфман КВ, Мејлер Ј, Бек-Сикингер А.Г.. Панкреатичниот полипептид е препознаен од две хидрофобни домени на џебниот дел на човечкиот Y4 рецептор. J Biol Chem. 2014; 289: 5846-59.
Дијаз Гименез ЛЕ, Бабилон С, Ванка Л., Бек-Сикингер А.Г., Гуревич В.В. Мутациите во артицин-3 диференцијално влијаат врз врзувањето со подвидовите на невропептид Y рецептори. Мобилен сигнал. 2014 година; 26: 1523-31.
Mäde V, Bellmann-Sickert K, Kaiser A, Meiler J, Бек-Сикингер А.Г.. Позицијата и должината на масните киселини силно влијаат врз моделот на селективност на рецепторите на аналози на полипептиди во човечки панкреас. ChemMedChem. 2014 година; 9: 2463-74.
Mäde V, Babilon S, Jolly N, Wanka L, Bellmann-Sickert K, Diaz Gimenez LE, M,rl K, Cox HM, Gurevich VV, Бек-Сикингер А.Г.. Пептидните модификации диференцијално ја менуваат интернализацијата и сигнализацијата на рецепторот поврзана со G протеините. Анџев Ким Инт Ед. 2014 година; 53: 10067-71.
Маде V, Елс-Хајндл С., Бек-Сикингер А.Г.. Автоматизирана синтеза на пептиди во цврста фаза за да се добијат терапевтски пептиди. Beilstein J Org Chem. 2014; 110: 1197-212.
Клатинг Н., Ковач П, Керн М, Хајкер ЈТ, Фасхауер М, Шон МР, Стумвол М, Бек-Сикингер А.Г., Blüher M. Централната администрација на васпин акутно го намалува внесувањето храна и има постојани ефекти за намалување на гликозата во крвта. Дијабетологија. 2011; 54: 1819-23.
Бахме I, гравурачот Ј, Валтер Ц, Мерл К., Бек-Сикингер А.Г.. Интернализацијата на рецепторите предизвикана од агонист на подвидовите на рецептори на невропептиди Y зависи од третата интрацелуларна јамка и C-терминалот. Мобилен сигнал. 2008; 20: 1740-9.
Валтер Ц, Нагел С, Гименез ЛЕ, Мерл К, Гуревич В.В., Бек-Сикингер А.Г.. Интернализацијата и рециклирањето на човечкиот невропептид Y2 рецептор, предизвикана од лиганд, се регулира со нејзината опашка од карбоксил. J Biol Chem. 2010; 285: 41578-90.
Кан IU, Zwanziger D, Böhme I, Javed M, Naseer H, Hyder SW, Бек-Сикингер А.Г.. Дијагноза на рак на дојка со аналози на невропептид Y: од синтеза до клиничка апликација. Angew Chem Int Ed Engl. 2010; 49: 1155-8.
Келер М, Поп Н, Хацлер Ц., Бек-Сикингер А.Г., Bernhardt G, Buschauer A. Guanidine-acylguanidinebioisosteric пристап при дизајнирање на радиолиганди: синтеза на означен со тритиум N (G) -пропиониларгининамид ([3H] -UR-MK114) како многу потентен и селективен антагон на невропептид Y Y1. Ј Мед хем. 2008; 51: 8168-72.
Линднер Д, ван Дик Ј, Мертен Н, Морл К, Гинтер Р, Хофман Х.Ј., Бек-Сикингер А.Г.. GPC рецептори, а не лиганди одлучуваат за режимот на врзување во невропептид Y мултирецептор/мултилигантен систем. Биохемија. 2008; 47: 5905-14.
Мертен Н, Линднер Д, Рабе Н, Рамплер Х, Мерл К, Шонеберг Т, Бек-Сикингер А.Г.. Подципно специфично приклучување на рецепторот на Asp6.59 со остатоци на C-терминал аргинин во лиганди на Y рецептори. J Biol Chem. 2007; 282: 7543-51.
Dinger MC, Bader JE, Kobor AD, Kretzschmar AK, Бек-Сикингер А.Г.. Хомодимеризација на рецепторите на невропептиди y истражена со трансфер на енергија со резонанца на флуоресценција во живите клетки. J Biol Chem. 2003; 278: 10562-71.