Amprenavir, Drospirenone, Levetiracetam and Pioglitazon PZ - Фармацевтски весник
НОВО НА ПАЗАРОТ
Четири нови кандидати започнаа минатиот месец. Во споредба со новиот инхибитор на протеаза ампренавир, анти-епилептичниот леветирацетам и вториот достапен инсулин сензибилизатор пиоглитазон, новата пилула со својот прогестоген дроспиренон особено предизвика некои медиумски реклами.
Ампренавир
Со друг инхибитор на протеаза, петти по саквинавир, индинавир, ритонавир и нелфинавир, фармацевтската компанија ГлаксоВелком го проширува својот спектар на производи за терапија со ХИВ од почетокот на ноември. Ампренавир, кој се продава под трговско име Агенераза ? како раствор или капсули кои можат да се администрираат орално е една од втората генерација на инхибитори на протеазата. Поради долгиот полуживот од 7,1 до 10,6 часа, супстанцијата може да се зема само два пати на ден без храна.
Ампренавир е индициран само во комбинација со други антиретровирусни лекови кај ХИВ-1 пациенти кои претходно примале други инхибитори на протеазата. За Ампренавир се вели дека е помалку ефикасен од индинавир кај претходно нелекувани пациенти.
Како и другите инхибитори на протеазата, ампренавир селективно ја блокира ХИВ аспартатната протеаза во инфицирани ЦД4 клетки. Како резултат, протеините неопходни за структурата на вирусот не можат повеќе да се одделуваат од нивните претходници.
Профилот на отпорност на ампренавир е различен од оној на другите инхибитори на протеазата. Сепак, постои делумна вкрстена отпорност на ритонавир, но чувствителноста на индинавир, нелфинавир и саквинавир останува под ампренавир. Новиот инхибитор на протеаза (ПИ) не е погоден за монотерапија, бидејќи брзо се избираат резистентни вируси. Вкрстена резистенција помеѓу инхибитори на обратна транскриптаза (NRTI) и ампренавир не се очекува поради различниот механизам на дејствување.
Во двојно слепа студија со пациенти наивни на третман, комбинацијата на ампренавир, зидовудин и ламивудин е значително супериорна во однос на двојната терапија со зидовудин и ламивудин. Новиот инхибитор на протеаза работеше полошо од индинавир во отворена рандомизирана студија со возрасни третирани со НРТИ и наивни РИ, во секој случај заедно со други НРТИ.
Повеќето студии покажуваат дека последователната терапија со ампренавир во комбинација со други антиретровирусни супстанции може да биде корисна ако не успеат други инхибитори на протеазата
Ампренавир брзо се апсорбира по орална администрација. Апсолутната биорасположивост е околу 90 проценти. Максималните вредности на плазмата се постигнуваат по еден до два часа. Супстанцијата главно се метаболизира преку цитохром P450. Затоа, мора да се земат предвид различните интеракции со фармацевтски препарати кои исто така се распаѓаат од CYP3A4 или го поттикнуваат или го инхибираат ензимот. Соодветно на тоа, постојат контраиндикации за терфенадин, астемизол, цисаприд, како и триазолам, диазепам, флуоразепам и ерготамини. Рифампицин ја намалува минималната плазматска концентрација на ампренавир за околу 92 проценти. Екстрактите од кантарион исто така го намалуваат нивото на ампренавир и затоа не смеат да се даваат заедно.
Најзначајни несакани ефекти со ампренавир беа гастроинтестинални нарушувања, осип и главоболка.
Дроспиренон
Со многу бучава во медиумите, нова таблета беше воведена во средината на ноември. Petibelle® (Jenapharm) и Yasmin® (Schering) се еднофазни комбинирани производи за орална контрацепција, кои содржат 30 mg етинилестрадиол и 3 mg дроспиренон на таблета.
Дроспиренон е ? како што вели името ? дериват на спиролактон и е структурно сличен на спиронолактон и канренон. Двајцата антагонисти на алдостерон долго време се користат за лекување на едем поврзан со хипералдостеронизам. Тие го блокираат врзувањето на минералокортикоидниот алдостерон со рецепторот и последователно го намалуваат задржувањето на натриум и вода, како и излачувањето на калиум.
Дроспиренонот брзо и целосно се апсорбира; апсолутната биорасположивост е помеѓу 76 и 85 проценти. Главно се врзува за серумскиот албумин, а не за глобулинот што го врзува половиот хормон. Дроспиренонот се метаболизира екстензивно и метаболитите се излачуваат преку измет и урина.
Неговиот профил на врзување на рецепторот е сличен на оној на прогестеронот. Новата активна состојка има висок афинитет кон рецептори за прогестерон и минералокортикоиди и, во помала мера, и андрогени рецептори; афинитетот за рецепторите на глукокортикоиди е мал. Ниту прогестеронот, ниту дроспиренонот не се врзуваат за рецепторите за естроген. Како резултат на тоа, дроспиренонот нема естрогенски, андрогени или (анти-) глукокортикоидни својства; но делува како прогестерон антиандроген и антиминералокортикоид.
За антиандрогената ефикасност се вели дека е околу една третина од ефектите на ципротерон ацетат и е класифициран помеѓу хлормадинон ацетат и диеногест (позитивен несакан ефект кај акните). Антагонистичкиот ефект на алдостерон, во врска со компензаторното зголемување на плазматскиот ренин и алдостеронот во плазмата, доведува до малку натриуретичен ефект, кој се спротивставува на задржувањето на водата поврзана со естрогенот во ткивото.
Ефектот врз телесната тежина - многу пофален во лаичкиот печат - е статистички значаен, но изгледа прилично скромен, како што покажува рандомизирана повеќецентрична студија. 887 жени примале или Јасмин® или препарат кој содржи 30 мг етинилестрадиол плус 150 мг дезогестрел (Марвелон) за 26 циклуси. Безбедноста на контрацепцијата, контролата на циклусот и негативните ефекти (главоболка, болка во градите и стомакот, гадење, депресија) беа споредливи. Средната телесна тежина во групата Јасмин за време на периодот на студирање беше под почетната вредност (минус 0,11-0,68 кг), во групата Марвелон од седмиот циклус над основната линија (плус 0,02-0,89 кг) . Повеќе жени во групата Јасмин изгубија 2 кг, додека повеќе жени се здебелија во групата Марвелон.
Контраиндикациите за Yasmin® и Petibelle® се исти како и за другите перорални контрацептиви. Ако медицинските производи што го зголемуваат нивото на калиум се земаат истовремено (на пр. ACE инхибитори, АТ2 антагонисти, диуретици кои штедат калиум, НСАИЛ), серумските нивоа на калиум мора да се проверат во првиот циклус.
Заклучок: За жените кои малку добиваат на тежина преку орални контрацептиви, новата пилула може да биде корисна.
Леветрацетам
Леветирацетам, нов анти-епилептичен лек, излезе на пазарот на почетокот на ноември, кој е одобрен за дополнителен третман на парцијални напади со или без секундарна генерализација кај возрасни и адолесценти на возраст од 16 години и повеќе (Keppra® 250, 500 и 1000 mg од UCB Pharma).
Структурно, тоа е етил аналог на ноотропскиот пирацетам. Додека се истражуваа ефектите врз перформансите на меморијата и анксиолизата, откриени се анти-епилептичните ефекти на ракемат етирацетам. Леветирацетам е С-енантиомер и не е хемиски поврзан со други анти-епилептични лекови.
Лесно е растворлив, целосно се апсорбира (биорасположивост 100 проценти) и може да ја премине крвно-мозочната бариера. Максималното ниво на плазма се постигнува 1,3 часа по ингестијата; полуживотот на елиминација е помеѓу шест и единаесет часа. Леветирацетам е делумно ензимски хидролизиран во неактивни метаболити; околу две третини се елиминираат непроменети преку бубрезите. Затоа, дозата треба да се прилагоди кај постари пациенти со нарушена функција на бубрезите. Во спротивно, терапијата започнува со 500 mg двапати на ден и може да биде полека зголемена на 1500 mg двапати доколку е потребно.
Плус точка: Леветирецетам не влијае на нивото на плазма кај другите анти-епилептични лекови или кинетиката на орални контрацептиви, дигоксин или варфарин.
Во многу животински модели, лекот штити од парцијални и првенствено генерализирани напади, без да биде само конвулзивен. Механизмот на дејствување е непознат; Се дискутира за интервенција во метаболизмот на ГАБА, инхибиција на деполаризацијата на јонските канали, ефекти зависни од калциумовите канали и допаминергична активација.
Над 900 пациенти со неконтролирана фокална епилепсија биле третирани во три студии во траење од 12 до 14 недели. Сите земаа најмалку два антиепилептични лекови и им беа дадени плацебо или леветирацетам 1000, 2000 или 3000 мг. Највисоката доза беше поефикасна од ниската дневна. Фреквенцијата на напади се намали статистички значително, во групата 1000 мг за 18 до 33 проценти и во групата 3000 мг за 37 до 40 проценти (со плацебо од 6 до 7 проценти). Стапката на пациенти кај кои фреквенцијата на нападите е најмалку преполовена (одговорни) е помеѓу 10 и 17 проценти за плацебо, 23 и 33 проценти (1000 мг) и 40 до 42 проценти (3000 мг). Со високата доза, 8 проценти од пациентите станаа без напади (плацебо од 0 до 1 процент). Во една студија, ефективноста опстојуваше две години.
Инциденцата на несакани ефекти е висока, но не се разликува од плацебо. Најчесто, пациентите се жалеле на сонливост, астенија (недостаток на сила), како и на поспаност и главоболки. Затоа, треба да се внимава при возење автомобил или при употреба на машини.
Важно: Леветицетатам дури се чини дека има анти-епилептоген ефект кај стаорци. Тоа е, може да спречи развој на епилепсија. Кога се администрира интраперитонеално, новата супстанција исто така спречила предизвикано зголемување на сериозноста на нападот и предизвикани клонични конвулзии. Лековите кои досега биле воведени во терапија „само“ имаат антиконвулзивно дејство, со што се прекинуваат грчевите. Дали леветицетамот навистина може да ја запре прогресијата на епилепсијата, допрва треба да се испитува во клиничките студии.
Пиоглитазон
Од 1-ви ноември, пиоглитазонот е достапен во Сојузна Република Германија како втор претставник на инсулински сензибилизатори, нова класа на супстанции на орални антидијабетични агенси. Препаратот што го пласираше Takeda Pharma под трговското име Actos® е, како и неговиот претходник, розиглитазон (Avandia® од SmithKline Beecham), одобрен за комбинирана терапија на пациенти со дијабетес тип 2, чии нивоа на шеќер во крвта не можат соодветно да се контролираат и покрај монотерапија со метформин или сулфонилуреа. Во принцип, пиоглитазон може да се дава само на пациенти со прекумерна тежина заедно со метформин или заедно со сулфонилуреа ако засегнатото лице не толерира или не смее да зема метформин.
Како розиглитазон, пиоглитазонот спаѓа во класата на тиазолидиониони. Циглитазон, оригиналната супстанца на оваа група на лекови, беше развиен од основни истражувачи во Такеда во раните 1980-ти. Индивидуалните глитазони се разликуваат само во нивната моќ, метаболизам и видот и степенот на несакани ефекти и интеракции.
До денес, механизмот на дејство на глитазоните не е целосно разбран. Сигурно е дека супстанциите дејствуваат како агонисти на PPAR рецепторите (активиран рецептор за пролифезатор на пероксизом) на подтипот g, кои се наоѓаат во клеточните јадра. Ова ја зголемува транскрипцијата на гени, што исто така влијае на метаболизмот на гликозата и маснотиите.
Користејќи клеточни експерименти и модели на животни, научниците успеаја да покажат дека пиоглитазонот интервенира во различни точки во интрацелуларната каскада на инсулинскиот сигнал и на тој начин, од една страна, го промовира транспортот на глукозата во мускулните и масните клетки и, од друга страна, го зголемува внесувањето и искористеноста на шеќерот во хепатоцитите. Покрај тоа, предидипоцитите веројатно ќе бидат диференцирани во адипоцити во поголема мера. Ова значи дека повеќе липиди влегуваат во масните клетки. Нивото на липидите во плазмата опаѓа.
Пиоглитазон е проучен во клинички испитувања како монотерапија и во комбинација со сулфонилуреа, метформин или инсулин. Во принцип, супстанцијата во монотерапија значително ги намали вредностите на HbA1c и нивото на шеќер во крвта на постот на дозно зависен начин. Во комбинација со другите антидијабетични лекови, ефектот на намалување на шеќерот во крвта беше, како што се очекуваше, поизразен.
Бидејќи адипоцитите се разликуваат поинтензивно од пиоглитазон, пациентите мора да очекуваат зголемување на телесната тежина. За возврат, нивото на слободни масни киселини и триглицериди се намалува. Сè уште не е докажано дали пиоглитазонот има и долгорочни корисни ефекти врз метаболизмот на гликозата и липидите. Покрај тоа, до денес нема студии што ја споредуваат ефективноста на пиоглитазон во комбинација со метформин или сулфонилуреа со комбинирана терапија која се состои од метформин и сулфонилуреа.
По орална администрација, пиоглитазонот брзо се апсорбира и главно се метаболизира во црниот дроб. Ин витро студиите не дадоа докази за инхибиција на подтип на цитохром P450. Интеракции со други лекови сè уште не се докажани. Најчестите несакани ефекти пронајдени во студиите беа метаболички нарушувања како што се зголемување на телесната тежина и промени во црвените крвни клетки. Како и розиглитазон, дијабетичарите со срцева слабост или оштетување на црниот дроб не треба да земаат пиоглитазон.