Анализа на фенотип и асоцијации на генотип-фенотип кај 83 пациенти со синдром FOXG1 - PDF Free
Од Клиниката за детска и адолесцентна медицина (проф. Д-р Мед. Гортнер) од Медицинскиот факултет на Универзитетот во Гетинген Анализа на фенотип и асоцијации на генотип-фенотип кај 83 пациенти со FOXG1 синдром ИНВАГУРАЛНА ДИСЕРЗАЦИЈА за да се добие докторска диплома на Медицинскиот факултет Georg-August-Universität zu Göttingen претставена од Ким Сара Плумахер од Хаан Гетинген 2018
Декан: Зборник Ко-говорник: Трет говорник: Проф. Др. рер. нат Х.К. Кромер проф д-р. медицински Кнут Брокман Проф. медицински Питер Бурфејнд проф. Д-р. медицински Маргарет Шон Датум на устен испит: 22.05.2019 г.
Со ова изјавувам дека ја подготвив дисертацијата со наслов Анализа на фенотип и асоцијации на генотип-фенотип кај 83 пациенти со синдром FOXG1 и дека не сум користел други извори или помагала освен оние наведени од мене. Гетинген, (потпис)
Содржина I Содржина Список на фигури. III Список на табели. IV Список на кратенки. IV 1 Вовед. 1 1.1 Рет-ов синдром. 1 1.1.1 Клиника. 1 1.1.2 Генетика. 4 1.1.3 Атипични варијанти на Рет-ов синдром. 5 1.2 синдром FOXG-1. 7 1.2.1 Позадина. 7 1.2.2 Клиника. 8 1.2.3 Неврорадиологија. 10 1.2.4 Функција и генетика. 10 1.2.5 Молекуларна структура. 12 1.3 Цел. 14 2 Материјал и методи. 15 2.1 Преглед на студијата. 15 2.2 Регрутирање на пациенти. 15 2.2.1 ЕСНЕК и партнери за соработка. 16 2.2.2 Пациенти од литературата. 18 2.3 Собирање на клинички, невролошки и генетски податоци за пациенти. 18 2.3.1 Презентација на карактеристиките на пациентот. 19 2.3.2 Генетска анализа. 21 2.3.3 Скала на сериозност на синдромот FOXG1. 23 2.4 Статистичка анализа. 26 3 резултати. 28 3.1 Анализа на клинички и неврорадиолошки фенотип. 28 3.1.1 Соматски развој. 28 3.1.2 Моторни вештини. 29 3.1.3 Јазик. 29 3.1.4 Социјално однесување. 29 3.1.5 Гастроинтестинални и други симптоми. 29 3.1.6 Невролошки симптоми. 30 3.1.7 Наоди на кранијална МР томографија. 30-ти
Содржина II 3.1.8 Дисморфизам на лицето. 31 3.2 Анализа на генотипот. 34 3.3 Здруженија на генотип-фенотип. 35 3.4 Класификација на сериозноста со користење на резултатот од клиничката сериозност FOXG1. 41 3.4.1 Споредба на класификацијата на сериозноста помеѓу групите ново регрутирани и веќе објавени пациенти. 41 3.4.2 Споредба на степенот на сериозност помеѓу генетските групи. 42 4 Дискусија. 44 4.1 Соматски развој. 44 4.2 Развој на мотори и јазик. 44 4.3 Социјално однесување. 45 4.4 Гастроинтестинални и други симптоми. 45 4.5 Невролошки симптоми. 45 4.6 Неврорадиолошки симптоми. 46 4.7 Анализа на генотип-фенотип. 46 4.8 Разлики помеѓу ново регрутирани и веќе објавени пациенти. 47 4.9 Функција на FOXG1. 48 4.10 Изгледи. 48 5 Резиме. 50 6 Додаток. 52 6.1 Податоци за пациентите. 52 6.2 Пресметки на резултатите од сериозноста. 68 6.3 Информативно писмо и согласност за учество во студијата. 69 6.4 Декларација за согласност за објавување на фотографии. 72 7 Библиографија. 74
Список на слики III Список на слики Слика 1: Шематски приказ на FOXG1 (Flindt 2011). 13 Слика 2: Шема на методичката постапка за истражување на ретки невролошки заболувања во детството (ЕСНЕК) (изменета од Шредер и Брокман 2015). 17 Слика 3: Карактеристики на лицето на пациенти со варијанти на FOXG1 без одредени конзистентни дисморфизми. 31 Слика 4: Локализација на генските промени во генот FOXG1 (Митер и сор. 2017). 35 Слика 5: Анализа на генотип-фенотип: значителни разлики помеѓу генетските групи. 40 Слика 6: Анализа на генотип-фенотип: гранично значење. 41 Слика 7: Резултати од анализата на сериозноста. 43
Список на табели IV Список на табели Табела 1: Дијагностички критериуми на Рет-овиот синдром (врз основа на Нуел и сор. 2010). 1 Табела 2: Надворешни генетски лаборатории. 22 Табела 3: Групирање според варијанта на гени. 23 Табела 4: Класификација на сериозноста. 25 Табела 5: Евалуација на фенотипот. 32 Табела 6: Анализа на генотип-фенотип. 37 Табела 7: Резултат за сериозност: споредба на ново регрутирани наспроти објавени пациенти. 42 Табела 8: Податоци за пациентите (општи податоци, варијанти на FOXG1). 52 Табела 9: Податоци за пациентите (соматски развој). 55 Табела 10: Податоци за пациентите (моторни вештини, јазик). 58 Табела 11: Податоци за пациентите (социјално однесување, гастроинтестинални и скелетни симптоми). 60 Табела 12: Податоци за пациентите (невролошки симптоми). 63 Табела 13: Податоци за пациентите (невролошки симптоми, промени во cmrt). 66 Табела 14: Анализа на сериозност. 68
Список на кратенки V Список на кратенки BF-1 мозочен фактор 1 BMI cmrt ESNEK FHD FOX GBD h IQ JBD n.a. НГС СДС СПЗ ЗНС з.т. Индекс на телесна маса кранијална магнетна резонанца Истражување на ретки невролошки заболувања во детството Форкхед домен Форкхед кутија Грухо-врзувачки домен Час Интерквартилен опсег сврзувачки домен JARID1 не е достапен Следна генерација Секвенционирање Стандардно отстапување Резултат Социјален педијатриски центар централен нервен систем делумно
2 Евалуиран е материјалот и методите 24, категориите со неколку индивидуални карактеристики имаа посилно влијание врз резултатот (на пр. Невролошки својства). За анализа на генотип-фенотип, средните вредности на вредностите на скалата на сериозноста на одделните генетски групи беа споредувани едни со други (3.4.2). Покрај тоа, со помош на пресметки на средната вредност, сериозноста на ново регрутираните пациенти може да се спореди со сериозноста на пациентите за кои веќе биле објавени публикации (3.4.1).
2 Материјал и методи 25 Табела 4: Класификација на сериозноста 0 поени 1 точка 2 поени Соматски развој Тековна должина на телото -2 до 2 СДС 1 година) Без поддршка Со поддршка Не е можно Одење (на> 2 години) Без поддршка Со поддршка Не е можно Функционална употреба на рацете Изразен јазик (ако> 1 година) Социјално однесување Да Да Не Не Социјална интеракција Да Не Контакт со очи Да Малку Не Абнормална форма на спиење Не Да Невролошки и други симптоми Епилепсија Не Да Спастичност Не Да Стереотипни движења Не Да Дискинезија Не Да Тешкотија во исхраната Не Да Кифоза/Сколиоза Не да cmrt менува хипоплазија на корпус калозум/агенозија на бели материи агенезија не не да да да кортикална дисплазија не да Резултат минимум 0, максимум 40 БМИ: индекс на телесна маса, СДС: стандарден резултат на отстапување
2 Материјал и методи 27 извршени невролошки својства, како и cmrt промени. За ова беше користен методот за збир од повеќе варијанти LNPT (Malzahn et al. 2010). LNPT тестираше дали има постојан целокупен ефект на генетските групи врз карактеристичните вредности во една од петте категории. Карактеристиките на сите карактеристики на една категорија беа анализирани заедно. Статистиката за тест LNPT беше слична на хетероскедастичката, еднонасочна ANOVA за повторени мерења. Фактор на влијание во овој случај беше генетската група. Испитуваните резултати беа појава на карактеристики на болеста или отстапувања од нормата. Овие целни вредности беа вклучени во пресметката на статистичката статистика како податоци за збир од повеќе варијанти. LNPT дозволи и ги разгледа сите мултиваријатни корелации и ги опфати сите пациенти за кои беа достапни податоци за фенотип. Пациентите со нецелосни информации исто така беа анализирани без да се направат претпоставки за исчезнатите вредности. LNPT бараше најмалку десет записи на пациенти за секоја карактеристика по категорија што треба да се проценат. Затоа, групата со најмногу пациенти (група 1) беше тестирана во споредба со две групи со обединети други четири генетски групи.
3 Резултати 3.1.8 31 Дисморфизам на лицето Што се однесува до морфологијата на лицето на пациентите со FOXG1, не беа пронајдени постојани карактеристики што може да се опишат како карактеристични за оваа клиничка слика. Слика 3 прикажува избор на клинички фотографии на ново регрутирани пациенти со варијанта FOXG1. Слика 3: Карактеристики на лицето на пациенти со варијанти на FOXG1 без одредени конзистентни дисморфизми
3 Резултати 32 Табела 5: Евалуација на фенотипот Нови пациенти Објавени пациенти Сите пациенти Нови наспроти објавени пациенти Фенотип вредност n вредност n вредност n p-вредност возраст на последниот преглед (месеци) x/x 66/47 30 128/97 51 105/78 81 0.0006 SDS 51 94 86 Соматски развој (отстапување од нормалните вредности) Должина на раѓање t (p.q86 *) (Табела 8). Сите други генетски промени беа изолирани случаи или се случија двапати во семејство. Кај 65 пациенти од 63 семејства може да се осигура дека ова се де ново варијанти. Мајчин мозаик е пронајден во семејство со три деца погодено од синдром FOXG1. Понатаму, се претпоставуваа родителски мозаици за седум деца од четири семејства. Во осум случаи, немаше податоци за поделба на генетската модификација (Табела 8).
3 Резултати 37 Табела 6: Анализа на генотип-фенотип БМИ: индекс на телесна маса, коефициент на интелигенција: меѓуквартилен опсег, KU: обем на главата, р-мултиваријат: p-вредност на заеднички тест со различни измерени вредности, p-еднообразна: p-вредност на тест на поединец Измерена вредност, СДС: стандардна девијација
3 Резултати 38 Продолжување на Табела 6: Анализа на генотип-фенотип БМИ: индекс на телесна маса, коефициент на интелигенција: меѓуквартилен опсег, KU: обем на глава, р-мултиваријат: p-вредност на заеднички тест со различни измерени вредности, p-еднообразна: p-вредност на тест на индивидуална измерена вредност, СДС: стандардна девијација
3 Резултати 39 Продолжување на Табела 6: Анализа на генотип-фенотип БМИ: индекс на телесна маса, коефициент на интелигенција: меѓуквартилен опсег, КУ: обем на глава, р-мултиваријат: р-вредност на заеднички тест со различни измерени вредности, р-едноварен: р-вредност на тест на индивидуална измерена вредност, СДС: стандардна девијација