Антинеопластични лекови

Антинеопластичните лекови се дел од неколку фармацевтски класи кои имаат за цел да ги елиминираат клетките на ракот од телото. Најчесто наречена хемотерапија, овој лек може да се користи за целосно искоренување на туморот, негов смалување за да се интервенира со друга терапија (операција, терапија со зрачење) или олеснување на симптомите кога карциномот е неизлечив.

Антинеопластичните лекови вклучуваат цитотоксична хемотерапија, Но и Агенција хормон и насочени биолошки терапии. Хемотерапевтиката е вклучена во клетките на ракот и го запира нивниот развој во одредена фаза. Така, тие повеќе не можат да се размножуваат, а туморот ќе се намали во големина. Заедно со малигни клетки, некои од нормалните клетки на организмот ги земаат овие лекови во оптек; некои клетки можат да ги поправат дефектите предизвикани од хемотерапија, но други ткива се оштетени како резултат на оваа терапија.

Антинеопластичните лекови може да се администрираат како таблета или инјекција или интравенска инфузија, во зависност од подготовката, терапевтската цел и состојбата на пациентот. Постојат специфични лекови за одредени видови на рак и некои кои се широко користени кај човечки малигни заболувања.

Најчесто користени цитостатски лекови вклучуваат: циклофосфамид, доксорубицин, флуороурацил, метотрексат, цисплатин, карбоплатин, цитарабин, блеомицин или винкристин. Хормонската терапија може да биде неопходна кај одредени видови на рак (дојка, ендометриум, простата), а најчестите супстанции се: тамоксифен, анастрозол, естроген, прогестерон, госерелин.

Несакани ефекти антинеопластични лекови се чести и може да вклучуваат: гадење, повраќање, слабост, губење на апетит, дијареја, замор, опаѓање на косата, крварење, анемија. [1, 2, 4]

Класификација

Според фармацевтско одделение и хемиска структура, антинеопластичните лекови се класифицираат во:

1. Алкилирачки агенси
• Деривати на азот од сенф: левомицевил, естрамустин
• Оксазофосфорин: циклофосфамид, ифосфамид
• алкил сулфонати: бусулфан
• триазен: дакарбазин
• Деривати на етилен амин: триетиленефиофосфамид
• Платински соли: цисплатин, карбоплатин
• Нитрохирургии: кармустин, стрептозоцин

2. Антиметаболити
• Аналози на пурин: меркаптопурин, пентостатин, тиогуанин, азатиоприн
• Аналози на пиримидин: 5-флуороурацил, цитарабин, флуксуридин
• Антагонисти на фолна киселина: метотрексат

3. Антибиотици
• Антрациклини: доксорубицин, идарубицин, даунорубицин
• Други: Митомицин, блеомицин, митрамицин, актиномицин

4. Билни агенси
• Деривати на епиподофилотоксин: етопозид, тенипозид
• Алкалоиди од Винка: винкристин, винбластин
• Таксан: паклитаксел

5. Различни антинеопластични агенси: Л-аспарганаза, хидроксиуреа, прокарбазин, хексаметилмеламин, митотан

6. Аналози и хормонски антагонисти
• Естрогени, анти-естрогени: тамоксифен
• Прогестативи
• Андрогени, анти-андрогени: флутамид
• Антагонисти на стоматостај: октреотид
• LH-RH антагонисти: бусерелин, леупролид

7. Моноклонални антитела

8. Имуномодулаторни агенси
• Интерферони: IFN алфа-2а, IFN алфа-2б
• Левамизол
• Интерлеукини [2, 3]

Механизам на дејствување

Алкилирачки агенси: Тие се најголемата класа на антинеопластични лекови. Тие се мешаат со клетките на ракот во која било фаза од нивниот развој, менувајќи ја структурата на ДНК и спречувајќи размножување на клетките на туморот. Тоа го прави со воведување на алкилна група во нуклеофилна група (амино, фосфат, хидроксил, карбоксил) во малигната клетка. Во зависност од точката на врзување, соединенијата од оваа класа можат да предизвикаат во целната клетка: производство на аберантни протеини, нарушување на ДНК-ланецот, инхибиција на синтезата на ДНК и транскрипцијата. Овие интрацелуларни последици може да се појават и во здравите клетки.

Антиметаболити: Тоа се агенси со хемиска структура многу близу до структурата на некои соединенија што ги користи туморската клетка (нуклеотиди, витамини, аминокиселини). Тие се воведуваат во клетката во фазата на синтеза („S“) од животот на клетките. Тие можат да бидат интегрирани во ДНК или да се користат за ензимска активност, но немајќи биолошка активност, тие ќе ги блокираат клеточните функции.

Антибиотици: Антрациклините дејствуваат со меѓусебно поврзување на базни парови на ДНК од тумор. Резултатот е кршење на ДНК-нишка и инхибиција на синтезата на ДНК и РНК. Покрај тоа, доксорубицин формира активни радикали кои ги напаѓаат макромолекулите во целното ткиво. Ова исто така може да ја објасни зголемената кардио-токсичност на антрациклините. Другите антинеопластични антибиотици делуваат на сличен начин (идарубицин), како алкилирачки агенси (митомицин) или преку други механизми. Блеомицинот ја напаѓа ДНК во фазите на Г2 и М клетките преку слободните радикали на хидроксил и супероксид. Митрамицин (пликамицин) се користи за опасна по живот малигна хиперкалцемија, бидејќи е многу токсично соединение.

Инхибитори на митоза: Антинеопластичните лекови со овој механизам се поактивни за време на фазата М (митоза) од животот на клетките. Вклучува алкалоиди од винка, таксани и естамустин. Овие соединенија дејствуваат врзувајќи се со филаментите на тубулин, спречувајќи деполимеризација и формирање на разделувачко вретено потребно за митоза.

Инхибитори на топоизомераза: Топоизомеразите I и II се ензими кои се користат за раздвојување на двата нуклеотидни ланци за време на репликацијата на ДНК. Епиподофилотоксините се врзуваат за топоиромеразата II, имаат максимална активност во фазите на клетките S и G2. Топоизомеразата I е блокирана од иринотекан и топотекан.

Хормонски терапии: Кортикостероидите може да се користат како хемотерапевтски агенси во третманот на неоплазми како што се мултипен миелом, леукемии, лимфоми или можат да бидат адјуванти, кои се користат за намалување на несаканите ефекти на антинеопластичните лекови. Хормонската терапија вклучува администрација на структурни аналози за да се запре развојот на хормонски зависни тумори (естроген, прогестерон и андрогени). Во исто време, хормоналните антагонисти го запираат ендогеното производство на хормони кои го стимулираат ракот.

Биолошки агенси: Употребата на молекули насочени против специфични честички на туморски клетки ги намали несаканите ефекти на хемотерапевтиката. Антителата (иматиниб, гефитиниб) се синтетички соединенија насочени против специфични протеини (рецептор на епидермален фактор на раст, ензими, итн.). Имуномодулаторни агенси како што се талидомид или леналидомид, исто така, може да се користат во терапија со карцином. [2. 3]

фармакокинетика

Антинеопластичните лекови имаат многу разновидна фармакокинетика, која припаѓа на многу разновидни фармацевтски класи.
Некои може да се администрираат усно (циклофосфамид, хлорамбуцил, нитросурици, бусулфан, метотрексат, некои аналози на нуклеотиди) и други не се апсорбираат од гастроинтестиналниот тракт (антрациклини). За некои соединенија, ограничена или променлива биорасположивост при ентерална администрација го препорачува овој пат само за мали тумори или за палијативен третман на рак. дистрибуција Инсуфициенцијата на одредени хемотерапевтски агенси во ткивата како што се мозокот или тестисите може да биде причина за повторување на туморот.

Многу антинеопластични лекови формираат активни соединенија кои перзистираат во плазмата долго откако првичниот агенс повеќе не може да се открие. метаболизам антинеопластични лекови се изведуваат во црниот дроб или бубрезите. Многу хемотерапевтици имаат краток интервал на безбедност, со границата помеѓу терапевтската доза и нејасната токсична доза. знаење патеки за елиминација за секое соединение е од суштинско значење за да се ограничи токсичноста кај пациенти со хепатално или бубрежно оштетување. [3]

Методи на администрација

Вкупно, може да се администрираат антинеопластични лекови:
• Усно
• Парентерална: интравенски, интрамускулно, поткожно
• Интракавитарен (плевра, перитонеум): цисплатин, блеомицин, етопозид (излив на тумор, рак на јајници)
• Интратекални: метотрексат (карциноматозен менингитис)
• Тема: 5-флуороурацил (рак на кожа)

Некои хемотерапевтски агенси се поефикасни кога се администрираат во континуиран проток (интравенска инфузија) или во многу чести дози. Ова е особено точно за лекови кои се помоќни во фаза на живот на клетките и/или оние со краток полуживот (цитарабин, блеомицин). Од друга страна, некои лекови (како циклофосфамид) се најефикасни кога се даваат во периодични циклуси со високи дози. [3]

Правци

На многу малигни заболувања подобро реагираат здружение на неколку паралелки на антинеопластика, со кумулативен ефект. Бидејќи не се сите клетки исти во туморот, осетливоста на лековите е хетерогена. Здружението на лекови со различни механизми на дејство ја зголемува можноста за уништување на туморските клетки во голема мера. Изборот на лекови со различна токсичност во ефективни дози, но што е можно понизок може да го намали ризикот од оштетување на органите.
Преку режими на повеќе лекови добро проучени и ефективни вклучуваат:
• Карбоплатин-Таксол (паклитаксел): зголемен не-мал клеточен рак на белите дробови или рак на јајници
• MOPP (мехлоретамин, онковин = винкристин, прокарбазин, преднизон), ABVD (адријамицин, блеомицин, винбластин, декарбазин): Хочкинов лимфом
• AC-T (адријамицин, циклофосфамид, таксол), CAF (циклофосфамид, адријамицин, флуороурацил), МММ (митомицин, метотрексат, митоксантрон): рак на дојка
• АДЕ (цитарабин, даунорубицин, етопозид): акутна миелобластна леукемија

Најчесто, појаси на антинеопластични лекови се администрира во период од неколку дена, проследено со пауза. Ова е потребно поради зголемената токсичност на овие лекови, особено во коскената срцевина. Понекогаш, за време на паузата, може да се администрира третман без миело-супресивни ефекти. Потребни се околу 6-8 лекови од антинеопластични лекови во случај на излечиви малигни заболувања. [3, 4]

Контраиндикации и мерки на претпазливост

Антинеопластичните лекови имаат мноштво контраиндикации специфични за секоја супстанција, поради нивната тешка токсичност. Лекарот ги зема предвид овие при проценка на потенцијалните придобивки и ризици за пациентот.

Генерално, контраиндикации антинеопластични лекови може да бидат:
• Одбивање на пациентот
• Алергија на активната супстанција или ексципиенси
• Бременост (особено првиот триместар)
• Цитопенија (анемија, леукоцитопенија, тешка тромбоцитопенија)
• Неодамнешна операција, тешка отворена траума, инфекција
• Тешка хепатална или бубрежна дисфункција
• Тешка кардиоваскуларна или пулмонална дисфункција
• Многу тешки несакани ефекти [1, 3]

Несакани ефекти

Хемотерапијата е, вкупно, токсичен третман со лекови, придружен со бројни несакани ефекти. Овие се специфични за секој препарат и, поради нивната фреквенција, мора детално да му се објаснат на пациентот по антинеопластичен режим.

Во принцип, може да имаат антинеопластични лекови следниве несакани ефекти:
• Општи симптоми: замор, астенија, болки во мускулите и зглобовите
• Симптоми на варење: намален апетит, гадење, повраќање, дијареја
• Симптоми на репродуктивниот систем: намалено либидо, неплодност
• Дерматолошки симптоми: алопеција, промена на бојата или лак, пруритус, дехидрираност на кожата, чувствителност на сонце
• Ефекти врз хематопоетскиот систем: миелосупресија, со цитопенија на различни линии, што резултира со анемија, зголемена подложност на инфекција или крварење
• Уринарни симптоми: инконтиненција, инфекции на уринарниот тракт
• Друго: задржување на течности, сувост на мукозата [5]

Бременост и доење

Во принцип, се дава хемотерапија во првиот триместар од бременоста има повеќе штетни последици за фетусот отколку за остатокот од бременоста. Поради оваа причина, дијагнозата на малигнитет во првиот триместар од бременоста може да укаже на прекинување на бременоста. За карциноми дијагностицирани во последните два триместара од бременоста, индивидуализираните режими на антинеопластични лекови може да го намалат ризикот за фетусот; сепак, дури и во овој случај, абортусот може да се практикува. За некои видови на карцином дијагностицирани воВо последниот триместар од бременоста, поттикнување на предвремено породување и одложување на хемотерапија за краток временски период се чини дека нуди добри шанси и на мајката и на фетусот.

Повеќето хемотерапевтици предизвикуваат период на неплодност, обично минливи и кај жени и кај мажи. Не е познат интервал помеѓу третманот со антинеопластични агенси и бременоста.

Антинеопластични лекови се излачува во мајчино млеко а доењето е контраиндицирано за време на третманот. Точните ефекти врз фетусот не се познати, бидејќи нема доволно студии за нивно документирање. Постои сомневање за ризик од неутропенија, имуносупресија или миелосупресија или намален раст кога новороденчето е изложено на хемотерапевтски лекови излачувани во мајчиното млеко. [6]

интеракции

Антинеопластичните лекови имаат повеќе интеракции и се специфични за секоја фармацевтска класа и активни супстанции. Познавањето на специфични интеракции е многу важно за проценка на ефикасноста и токсичноста на онколошкиот препарат.

Иако повеќето антинеопластични лекови се администрираат парентерално, постојат и ефективни супстанции за орална администрација. На некои од нив може да влијае и ко-администрација на храна - на пример, хлорамбуцилот има побавна и значително намалена апсорпција кога се администрира на празен стомак. Од друга страна, естрамустинот има мала апсорпција кога се зема со млеко или друга храна.
Хепатично метаболизираните антинеопластични лекови може да комуницираат со други супстрати на лекови од истиот ензим (CYP). Дејствувајќи како индуктори на ензими или инхибитори, други лекови (рифампицин, кетоконазол, некои анти-еметици) може да ја зголемат или намалат плазматските концентрации на хемотерапевтиците. Антинеопластичните лекови, исто така, можат да комуницираат со лековите што се користат за борба против СИДА-та, исто така се должи на метаболизмот во системот CYP.

Кога се во плазма, циркулирачките антинеопластични лекови, претежно поврзани со плазматските протеини, може да се мешаат со други лекови транспортирани на ист начин (на пр. Варфарин).

Токсичноста на одредени антинеопластични агенси се зголемува со истовремена администрација на лекови со несакани ефекти врз истите системи или органи. На пример, истовремена администрација на цисплатин со ритуксимаб, аминогликозидни антибиотици или амфотерицин Б го зголемува ризикот од нефротоксичност.

Кога терапевтскиот пристап е мулти-лекови хемотерапија, треба да се земат предвид можните интеракции (позитивни или негативни) помеѓу антинеопластичните лекови. На пример, активноста на флуороурацил е потенцирана кај колоректален карцином кога се администрира истовремено со леуковорин. Во исто време, ваквиот синергетски ефект ја зголемува и сериозноста на несаканите ефекти. [7]